1.השראשאות של ההמוגלובין אלפא מקודד בכרומוזום 16 וישנם 4 אללים זהים לחלוטין ופעילים (שניים על כל כרומוזום).

2.השראשאות של המוגלובין בטא יש רק 2 אללים על כרומוזום 11.

למרות ההבדל הכמותי בחומר הגנטי, הגנים זהים בכמותם בסופו של דבר. לא ידוע מה השלב שבו מתבצע הויסות הכמותי אך הוא מתבצע והוא חיוני. אם יש חוסר איזון כמותי מתפתחת Thalassemia.

1. HbA - 98% מהסה"כ, 2 אלפא ו2 בטא.

2. HbA2 - שתי שרשראות דלתא, 2%. הדלתא דומה מאוד במבנהו לבטא.

3. HbF - 2 שרשראות אלפא ושתי שרשראות גאמא, המוגלובין עוברי שקיים מעט מאוד מאוד בעובר.

לאיזה חלבון ההמוגלובין חופשי בפלזמה

נקשר?

.haptoglobin

שנספג וממוחזר ע"י הפטוציטים בכבד

.

חמצן לרקמות תלוי בשתי מולקולות:

1. 2,3 BPG– המווסת העיקרי, זה סוכר . הוא נקשר להמוגלובין ומשנה את המבנה הרבעוני של המולקולה. הוא מנמיך את הזיקה של המוגלובין לחמצן. זה מקל על שחרור חמצן לרקמות. כאשר הסטורציה יורדת, מתחיל להיקשר 2,3 BPG ומגביר את קצב המסירה

.תוצרי פעילות מטבולית של הרקמות– הרקמות בעלות פעילות מטבולית מוגברת זקוקות ליותר חמצן. הן חומציות יותר, חמות יותר ומכילות יותר CO2(גבוה pCO2) עלייה בפרוטונים ברקמות = ירידה ב pH. כל אלו מקטינים את הזיקה של המוגלובין לחמצן ברקמות. זה מקטין עוד את הזיקה ומגביר את מסירת החמצן ברקמות פעילות

מזה

Corrected reticulocytosis

מי שרוצה לדקדק, צריך לא להסתפק במדד של המספר האבסולוטי אלא לחשב את אחוז הרטיקולוציטים כפול היחס בין ערך ההמוגלובין הנמדד חלקי הערך הרצוי.

מזה
Reticulocyte production index (RPI)

מתייחס לקצב ייצור הרטיקולוציטים. מתבסס על אחוז הרטיקולוציטים המתוקן חלקי ה-shift correction factor. זה מדד שלוקח בחשבון שבעת שחרור מוגבר של רטיקולוציטים לדם הם נשארים שם למשך זמן מסוים וצריך לדעת כמה הם צעירים, המדד לוקח בחשבון את גיל הרטיקולוציט. RPI מעל 2 מעיד על רטיקולוציטוזיס. זה לא לבחינה אבל כדאי להכיר. Low RPI מעיד על מצב היפופרוליפרטיבי, שיכול להיות עקב חסר בברזל, חסר ב-B12, תסמונות מיילודיספלסטיות, כשל של מח העצם, תופעות לוואי של תרופות מסוימות ועוד.

? איפה הספיגה של ברזל

. הספיגה היא במעי הדק הפרוקסימלי ורק כמות קטנה מאוד נספגת.

מה הסימפטומים של חוסר ברזל – הם ניכרים קלינית רק בחוסר רציני.

1. סימפטומים כלליים - עייפות, חיוורון, חולשת שרירים ופגיעה בתפקודם (בגלל שיש מיוגלובין בשרירים). בילדים חוסר ברזל גורם לפגיעות קוגניטיביות, חוסר ריכוז, בעיות התנהגותיות וכו'. לכן נותנים לילדים תוסף ברזל.

2. סימפטומים אפיתליאליים – שינויים בציפורניים (spoon shape), שינויים בלשון (חיוורון, הלשון חלקה), angular stomatitis שהם פצעים בזוויות הפה ועוד

3. Pica– דחף לאכול דברים משונים, אדמה וכו', קרח, דברים שהם crunchy לרוב (הפרופ' לא ראתה את זה בארץ אף פעם). לא ברור אם זה גורם לחוסר בברזל (מפריע לספיגה?) או תוצאה שלו.

4. ממצאי מעבדה של המוגלובין שיכול להיות נמוך מאוד, MCV נמוך, MCH נמוך. בחוסר ברזל מתקדם יש עלייה ב-RDW, כמות הרטיקולוציטים תהיה נמוכה. לעתים מספר הטסיות עולה, זה מנגנון תגובתי. במשטח דם אפשר לראות תאים היפוכרומיים, מיקרוציטיים, בצורות שונות. אבל זה רק בשלבים מתקדמים. הסימן הראשון והמוקדם יהיה רק ירידה בהמוגלובין. במשטח דם נראה anisocytosis, poikilocytosis, hypochromia (חיוורון מרכזי גדול משליש).

הוא שולט על בקרה של ברזל ע"י מניעת ספיגת ברזל בדואודנום ובמעי הדק, ומניעת שחרור ברזל ממקרופאגים. המקרופאגים משחררים IL-6 שגורם להפטוציטים לייצר hepcidin שמשפיע בחזרה על המקרופאג ועל האנטרוציטים במעי הדק. משפט לבחינה: hepcidin פועל ע"י קישור של ferroportin והרס שלו. זו התעלה שמאפשרת יציאת ברזל מתא, למשל למחזור הדם. Hepcidin קושר את התעלה הזו, גורם לאינטרנליזציה, יוביקוויטינילציה ודגרדציה של התעלה הזו. זה מונע מעבר ברזל שנספג מהמעי מהאנטרוציטים למחזור הדם, ובמצב כזה יש עלייה באובדן הברזל ביום כי האנטרוציטים שנושרים מכילים יותר ברזל, ואין ספיגה של ברזל. במקביל, אין שחרור של ברזל ממקרופאגים ולכן שש שעות בערך אחרי שיש חום הברזל בסרום צונח. עולה בדלקת, ב-Haemochromatosis type 2B, יש ימוטציה בhepcidin ולכן יש יותר מדי ברזל

בישראל הגן שקיים הוא כמו Benin

באפריקה, רוב החולים הם ערבים.

Sickle) נוצר בגלל מוטציה מחומצה גלוטמית לואלין בעמדה 6 בגן בטא גלובין.

בתנאי היפוקסיה (למשל אזורים בגוף שבהם הסטורציה נמוכה יותר) ההמוגלובין יוצר אגרגטים, חוטים כאלה. נוכחות של המוגלובין עוברי (HbF) בכמות מסוימת יכולה למנוע את הפולימרזציה.זה לא קורה בכל כלי הדם בגוף אלא באזורים שבהם לחץ החמצן החלקי נמוך, ב-

post capillary venules.

מזה זה

Hb C

1.כולל החלפת דם אחת לחודש

זה גורם ל-

allommunization

ואז אי אפשר למצוא דם מתאים כי תהיה תגובה חיסונית.

יש טיפולים כרוניים נוספים – מתן חיסונים, מתן פניצילין מניעתי עד גיל 5, זיהוי מי בסיכון לשבץ ע"י transcranial Doppler, אפשר לתת ACE inhibitorsבמבוגרים כדי למנוע סיבוכים כלייתיים.

ואפשר לתת hydroxyurea בכל הגילאים, זו כימותרפיה קלה שמטפלת למשל בפוליציתמיה או עודף בטסיות. איך זה עובד? הזכרנו שHb F מונע את הפולימריזציה של Hb S אז חיפשו תרופות שיגרמו ייצור שלו. התברר שחלק מהחולים שקיבלו הידרוקסיאוריאה באמת ייצרו יותר Hb F אבל גם בחולים שזה לא קרה בהם זה מפחית משברים ב-2/3 מהחולים, ומפחית תמותה בכ-40%. הבעיה היא שנותנים לילדים תרופה כימותרפית לכל החיים. האפקט חל אחרי כמה חודשים והטיפול חייב להימשך לכל החיים. איך ההידרוקסיאוריאה משפר את מצב החולים בנוסף ל-Hb F. זה מפחית ספירת דם לבנה שכאמור תאי הדם הלבנים הם חלק מהפתוגנזה של חסימת כלי דם. זה מגביר ייצור NO שמרחיב כלי דם. המנגנונים הם מסובכים אבל התוצאה די ברורה. לא ידוע מה ההשלכות על מח העצם לטווח הארוך. הטיפול הזה מפחית פוריות, זה ידוע.

מה החלבטו הפגום ב-

ומה השכיחות ואיך היא מורשת Hereditary Spherocytosis

נגרם מבעיות בחלבונים כגון Spectrin, ankyrin ועוד. לעתים מוטציות שונות באותם הגנים תגרום דווקא ל-hereditary elliptcytosis, שתא הדם נראה אליפטי.

התורשה אוטוזומלית דומיננטית וזו מחלה די שכיחה, 1:5000

איך

ך G6PD

מורש

Parvovirus זה זיהום שכיח שלרוב גורם למחלת חום קלה שמלווה בפריחה. זה יכול להיות מחלה קשה אצל אנשים מדוכאי חיסון ואצל ילדים עם אנמיה חרמשית. לווירוס יש טרופיזם לפרקורסורים של השורה האדומה ואם החולים פגיעים במיוחד לחסר בשורה האדומה זה יכול לגרום לאנמיה קשה. הטיפול היחיד הוא IVIG במינון גבוה במדוכאי חיסון ועירויים לפי הצורך.

1. סינתזת מתיונין ומטבוליזם של פולאט (אותה ראקציה – שני תוצריה הם מתיונין וטטרהידרופולאט)

2. הפיכת methylmalonyl coA ל-succinyl coA, וכשיש פגיעה במסלול זה ישנן בעיות נוירולוגיות.

נכנסת לתאים ועוברת מספר שלבים עד ל-tetrahydrofolate. זה פרקורסור לסינתזה של DNA. ה-B12 חשוב לצורך הריאקציה לייצור tetrahydrofolate שם הוא משמש כקופקטור.

זו אנמיה שנוצרת בגלל עיכוב ביצירת ה דנ''א במהלך יצירת התאים האדומים בגלל שהתא לא יכול להתקדם משלב הגדילה של

G2

. למיטוזיס. התאים ממשיכים לגדול ללא חלוקה לרוב בגלל חוסר בויטמין בי 12 או חומצה פולית.

במשטח דם נראה

macroovalocytes

, תאים עגולים וגדולים, עם

basophilic stippling

, הגדלה של המערכת הריבוזומלית. אין רטיקולוציטוזיס.

כמו כן, נראה היפרסגמנטציה בנויטרופילים

עקב הקושי בסינתזת

DNA

. מדובר על >5% נויטרופילים עם 5 סגמנטים או >1% נויטרופילים עם 6 סגמנטים במשטח.

B12 מגיע מהמזון קשור לחלבון, ויש להפריד ביניהם כדי לספוג את הויטמין. R protein מהרוק מסייע בכך כי הוא נקשר בעצמו ל-B12, חומציות הקיבה חשובה לפירוק הקשר בין ה-B12 לבין החלבון מן החי, כך שה-R protein יוכל להיקשר אליו. בקיבה נוצר intrinsic factor ע"י ה-parietal cells. בדואודנום בסיוע אנזימי העיכול שמופרשים מהלבלב, יש פירוק של ה-B12 מה-R factor, ומעבר שלו אל ה-intrinsic factor. כלומר הויטמין עובר שרשרת של נשאים: הוא נקשר בתחילה ל-R factor, אח"כ ל-intrinsic factor ורק ב-terminal ileum יש על הרירית cubilin, אנזים שמפריד את ה-intrinsic factor מה-B12שנכנס לדם ונקשר לנשא שונה (transcobalamin2) שהוא הנשא העיקרי בדם. יש סדרת נשאים וחומרים שדרושה לתהליך הספיגה התקין.

איך קוראים ל

חסר ב-

intrinsic factor

pernicious anemia

היא מחלת חיסון עצמי שפוגעת בתאי הדופן בקיבה

Parietal cells

או בפקטור הפנימי

Intrinsic Factor, או בשניהם גם יחד.

סיבה אפשרית היא חוסר של ויטמין B₁₂, חוסר שגורם לאנמיה מגלובלסטית ולתופעות נוירולוגיות..

ההמוגלובין החופשי שנמצא בסרום יכול להפוך ל-methemoglobin, ומשם להתפרק ל-heme. חלבונים ייעודיים כגון hemopexin וגם אלבומין מסוגלים לקשור heme שהוא חומר מאוד טוקסי כי הוא מאוד מחמצן, וכך לסייע בסילוקו.

מזה

Warm type AIHA

שכיחות 1:80,000, יותר בנשים. המחלה יכולה להופיע בכל גיל אך השכיחות עולה עם הגיל. אנו מבדילים בין מחלה אידיופתית (30%-50%) למצב משני למחלה נוספת (50%-70%). שתי המחלות העיקריות שמופיעות איתה הן לופוס (ששכיחה יותר בנשים), או במקביל למחלה לימפופרוליפרטיבית (ובפרט CLL שזו מחלה של גילאים יותר מבוגרים ולכן העלייה בשכיחות עם הגיל). לכן כשיש AIHA, חשוב לחפש אם יש מחלה Underlying!

השם הוא "warm" כי הפעילות המיטבית של הנוגדן היא בטמפ' הגוף קרי 37 מעלות.

ברוב המכריע של המקרים מדובר על נוגדנים מסוג IgG שפעילים בטמפ' זו. האטיולוגיה היא פחות שפעול של המשלים ויותר אופסוניזציה וקישור ל-Fcγ receptor על גבי מקרופאגים. זה גורם ל-extravascular hemolysis בעיקר בטחול, אבל הפגוציטוזה איננה בהכרח שלמה אלא נוצרים ספרוציטים. יש גם קצת ADCC אז ייתכן מעט המוגלובין חופשי בסרום, פחות בהרבה מבמצב שבו יש שפעול של המשלים. יש גם קצת שקיעה של C3 שמוביל לשפעול סינרגיסטי של מקרופאגים.

הנוגדן הוא "panagglutinin", נוגדן שמגיב עם כל הכדוריות האדומות אליו נחשוף את הנוגדן. גם אם נחשוף כדוריות של אדם זר לנוגדן, הוא יגיב איתן. אין כאן ספציפיות, זה לא אנטיגן של סוג דם למשל. יש כאן בעיה להצליב דם, תהיה הצלבה חיובית מכל תורם. הנוגדנים יהרסו כדוריות של כל תורם.

ההסבר לזה הוא שהאנטיגן המזוהה ע"י הנוגדנים אמנם פולימורפי (יש בו אתרים ששונים בין אנשים שונים), אבל הנוגדן מזהה אתרים שמורים

חומרת ההמוליזה תלויה בכמות הנוגדנים (titer), באפיניות של הנוגדנים לאנטיגנים, בתת-הסוג של ה-IgG (IgG3>IgG1>IgG2 מבחינת האפינית ל-Fcgamma receptor). IgG3 ו-IgG1 הם המשמעותיים, הן מבחינת שפעול Fc receptor והן מבחינת שפעול המשלים (IgG1>IgG3>IgG2>IgG4 במדרג האפיניות למע' המשלים).

מזה

Direct Coombs Test

שנקרא גם direct antiglobulin test. זה המבחן האבחנתי ל-autoimmune hemolytic anemia. בבדיקה זו בודקים נוכחות נוגדנים על גבי כדורית הדם האדומה של החולה. לוקחים את הכדוריות מהדם של החולה, מוסיפים נוגדנים כנגד Fc IgG הומני, ואז אפשר לראות אגלוטינציה במקרה שיש קישור של הנוגדן השניוני לנוגדנים שעל גבי הכדוריות. לחלופין, אפשר גם לשים נוגדנים כנגד C3. אם יש אגלוטינציה משמע שהכדוריות קשרו C3. אז אפשר לבדוק נוגדנים ומשלים על כדוריות הנבדק. זה המבחן האבחנתי!

מזה

Indirect Coombs test

כנגד איזה אנטיגן זה

Cold type AIHA

הנוגדנים מכוונים כנגד Ii blood group שקיימת בכולנו, והנוגדנים הם עצמיים. זו קבוצה סוכרית.

איזה סוגים של

CAD

יש

Chronic cold agglutinin disease

Transient cold agglutinin disease

למה ה

DIRACT COMMBS

יהיה שלילי רק עם

C3 חיובי

ב- CAD

נוגדני ה-IgM מסוגלים לשפעל את מערכת המשלים ולעשות אגלוטינציה. הם פעילים למשל ב-28-32 מעלות. בחשיפה לקור, בקצות גפיים, הטמפ' יכולה להגיע לטווח הזה. נוצרת אגלוטינציה של כדוריות אדומות וחסימה של כלי דם – acrocyanosis. הדם ממשיך לזרום, חוזר חזרה לליבת הגוף, הטמפ' עולה והאגלוטינאט מתפרק. אבל, המשלים כבר הספיק להיקשר לכדוריות. לכן כתלות בטווח הטמפ' של הנוגדן ובקור אליו נחשף החולה, תהיה שקיעה של C3 על הכדוריות. ישנם מדכאים של שפעול המשלים בסרום. השאלה היא אם השקיעה חורגת מה-capacity לדיכוי המשך ההפעלה. במידה ואין שפעול של המשך קסקדת המשלים, C3שהוא אופסונין יכול להביא לבליעה של הכדוריות הללו, אבל הוא לא מאוד פוטנטי. לכן הסילוק ייעשה לרוב ע"י המקרופאגים בכבד כי שם זורם יותר דם יחסית לטחול. האנמיה נגרמת מסילוק כדוריות בכבד. אבל, אם החשיפה היא לקור לזמן ממושך והטווח של פעילות הנוגדן הוא בטמפ' גבוהה יחסית, המערכת לא תוכל לדכא את המשך שפעול המשלים ואז תהיה הפעלה של קסקדת המשלים והמוליזה intravascular. במצב כזה נראה המוגלובין חופשי בדם ו-hemoglobinuria.

איפה הסילוק של הכדרויות האדומות ב-

Warm type AIHA

מזה

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)

זו מחלה נדירה מאוד (4-6 למיליון). היא מתבטאת ב-intravascular hemolysis עם אפיזודות של hemoglobinuria, אירועים תרומבוטיים, ספירה לבנה נמוכה וספירת טסיות נמוכה.

מנגנון המחלה קשור בשפעול המשלים. הבדיקה האבחנתית הראשונה נקראה Ham test/acidified serum test. מגיבים את הכדוריות עם סרום מוחמץ, חלק מהכדוריות של החולה יעברו המוליזה עקב כך שהמשלים משופעל כשמחמיצים את הסרום.

מה האטיולוגיה? לכדוריות הללו חסרים הרבה מאוד חלבונים ממברנאליים שאמורים להיות שם: CD55, CD59 ועוד. פריצת הדרך היתה כשגילו שכל החלבונים הללו שחסרים הם GPI anchored (קשורים לפוספוליפיד בשם glycosylphosphatidylinositol). אלו חלבונים שאינם אינטגרליים לממברנה אלא מעוגנים אליה דרך קישור ל-GPI.

PNH נגרם עקב חסר ב-PIG-A, זהו גליקוזילטרנספראז המהווה חלק מקומפלקס ה-GPI anchoring. זוהי מוטציה סומטית נרכשת ב-HPSC בגן שנמצא על כרומוזום X. גם בגברים וגם בנשים יש רק עותק אחד פעיל בכל תא סומטי (בגלל X inactivation בנשים), זה מצב של One hit!

החסר יהיה בכל תאי הדם שמתמיינים מאותו תא גזע המטופוייטי. זה קורה רק בתא גזע אחד מבין כמה, יש clone פתולוגי שמייצר תאים לבנים ואדומים שכולם תאי PNH.

בפלזמה יש הרבה חלבונים אינהיביטוריים למערכת המשלים, אבל בנוסף חלק מהמעכבים הם על הממברנה של כל תא ותא בגופנו כדי למנוע פגיעה בתאי הגוף בעת הפעלה של מערכת המלים, למשל כשיש זיהום. חלק מהחלבונים שחסרים בתי PNH הם מעכבים של מערכת המשלים. CD55 (DAF) מעכב שקיעת C3 על הממברנה, CD59 מעכב את קישור הקומפלקס הציטוליטי של המשלים. שניהם כאמור GPI anchored. זה מסביר למה תאי ה-PNH רגישים לפעילות מערכת המשלים.

מהלך המחלה ואריאבילי בין חולים. היא מקצרת חיים, זמן ההישרדות החציוני הוא 10-15 שנה, בעיקר עקב אירועי תרומבוזיס. יש אחוז קטן שנרפא ספונטנית.

כיום ידוע שעצם הנוכחות של המוגלובין חופשי בסרום אחראית להרבה מהתחלואה והתמותה ב-intravascular hemolysis כי ההמוגלובין קושר NO, שהוא חומר ווזודילטורי מעכב שפעול טסיות ועוד. ההמוגלובין מסלק NO וכך גורם לנטייה קשה לתרומבוזיס. כנראה שזו הסיבה העיקרית לתמותה!

הבנת הפתוגנזה של PNH איפשרה שימוש ב-FACS לזיהוי נוכחות של GPI anchored proteins על ממברנות תאי הדם (לזהות תת אוכלוסיות שליליות) וזה המבחן הדיאגנוסטי כיום.

טיפול – תומך כדי לטפל באובדן ברזל (המוגלובין אובד בשתן), בחסר בחומצה פולית (בגלל המטופוייזיס מוגבר), ומתן עירויי דם לטיפול באנמיה. בשנים האחרונות אפשר לתת טיפול בנוגדן מונוקלונלי אנטי C5 מה שמוריד משמעותית את ההמוליזה בחולים הללו ומאריך את תוחלת חייהם (מונע תמותה). זה לא מתקן את הפגם הבסיסי במח העצם אבל מונע את תוצאותיו היותר בעייתיות. רק השתלת מח עצם יכולה לפתור את הבעיה.

מזה

Diapedesis

מזה

Chemotaxis

מה עושה

myeloperoxidase

שהופך פרוקסיד לבסיס HOCl.

מזה

Chronic granulomatous disease

· חסר ב-SOD ואז יש פגם בייצור רדיקלים חופשיים (respiratory burst). אין לנויטרופילים של החולה יכולת לחסל חיידקים שנבלעו. בחולי CGD הנויטרופיל בולע חיידקים ולא מחסל אותם, ואז יש גרנולומות, הצטברות של נויטרופילים בכל מקום שיש זיהום. החולים מתים מזיהומים בגיל צעיר אם הם לא מקבלים השתלת מח עצם אלוגנאית (טיפול תומך ואנטיביוטיקה לא יצילו אותם לאורך זמן).זו מחלה נדירה.

מזה

חסר ב-myeloperoxidase

מזה

Chediac Higashi syndrome

· פגם במערכת sorting של גרנולות בתא, וזה גורם בין היתר לחוסר תפקוד של הנויטרופילים. לנויטרופילים יהיו גרנולות ענק גדולות מהרגיל, אבל הם לא יתפקדו.

מזה

Dohle bodies.

במצב של זיהומים קשים/ספסיס נראה בנויטרופילים הופעה של גרגור

כחול בציטופלסמה מופיעים באותו זמן של

toxic granules

מזה

Pelger anomaly

2 סגמנטים בלבד, ונויטרופילים חיוורים. זה מעיד על

MDS

.

למה מתחבר הרצפטור

GP Ib-IX-V

קושר

von Willebrand factor

כשהוא קשור ומקובע לקולגן. כלומר, הקולגן הוא מה שנחשף, קושר אליו בתורו את vWF ואז קושר את הטסית דרך רצפטור זה

למה מתחבר הרצפטור

GP Ia/IIb

קושר קולגן לבד וכך גם רצפטור

GP VI

. הם נבדלים ביניהם במקום הקישור

למה מתחבר הרצפטור

GP IIb/IIIa

– משמש למעשה כדי לקשר בין טסיות משופעלות בקריש על ידי שקושר פיברינוגן (קושר פיברינוגן ו-vWF)

ישנה תלות בתנאי הזרימה (כוחות גזירה) שמופעלים על הטסית לצורך קישור של הרצפטורים.

ברגע שטסית נחשפת לאחד מהחומרים הבאים היא משופעלת, בדרגות חוזק שונות. החשובים הם הקולגן והתרומבין שהם המשפעלים החזקים ביותר. קולגן הוא רכיב ECM שנחשף בעת פגיעה באנדותל. ADP משפעל פחות חזק של טסיות, אבל יש תרופה לחסימת הרצפטור שלו (Plavix).

מה השינוי הממברנלי

שקורה לטסית

הממברנה של הטסית "מתהפכת" (flip-flop) וחושפת את העלה הפנימי שמכיל phosphatidylserine טעון שלילית, נחשף המטען השלילי שלה וזה מספק פלטפורמה לשפעול מערכת הקרישה.

פקטור XIII עושה crosslinking של סיבי פיברין.

למה חשוב ויטמין

K

הוא נחוץ לייצור

carboxylglutamyl

, מודיפיקציה של שיירי גלוטמאט שמאפשרת להם לקשור יוני סידן. זה נחוץ לשפעול הפקטורים הללו, ובהיעדר ויטמין K הפקטורים ייוצרו אך לא יהיו פעילים

מזה ה-

Protein C complex

איך פועל

Antithrombin

מעכב סדרה של פקטורי קרישה, פועל באמצעות הפראן סולפאט שיש באופן טבעי על דופן כלי הדם, או הפרין לסוגיו שאנחנו נותנים מבחוץ. הוא מעכב בעיקר את פקטור

X,

ובמידה מסוימת גם מעכב תרומבין וכן את פקטורים

IX, XI ו-VII.

איך עובד ה

Activated protein C and protein S

· תרומבין שנקשר ל-thrombomodulin יוצר את ה-protein C activating complex. תרומבומודולין הוא חלבון טרנסממברנלי שמתבטא על פני האנדותל. הוא משנה את הקונפורמציה של תרומבין וכך התרומבין יכול לשפעל את protein C. השפעול הזה גם עובר משוב חיובי כי רצפטור ל-protein C (EPCR) מגביר את התהליך. ה-activated protein C, יחד עם protein S יוצר קומפלקס שעושה אינאקטיבציה לפקטורים V וVIII המשופעלים וגורם לסילוקם ע"י המערכת הרטיקולואנדותליאלית. כיוון שהם קופקטורים מאוד חשובים בפרופגציה של קריש, ברגע שהם מסולקים כל קסקדת הקרישה מואטת.

מה עושה

Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) –

· מעכבת את הקומפלקס של פקטור VII ו-TF, ואת פקטור X הפעיל.

מזה

PAI-1/2 ו-TAFI

בלמים אינהרנטיים

למערכת הפיברינוליטית

מה יכול לגרום ל-

Prolonged aPTT

1. חסרים בפקטור XII (חלק ממע' המגע שמאריך PTT אך אין כל השלכה קלינית!) אם יש סיפור של דמם מוגבר, זה לא זה.

2. חסרים בפקטור XI, IX, VIII.

3. חסרים ב-vWF

4. נוגדן כנגד אחד מהפקטורים

5. טיפול בהפרין או ב direct thrombin inhibitors

6. Lupus anticoagulant – תסמונת אנטיפוספוליפידית (מצב פרו-קואגולנטי)

מה יכול לגרום ל-

Prolonged PT

1. חסר בפקטור VII

2. נוגדן לפקטור VII

3. חסר בויטמין K– תזונתי, טיפול אנטיביוטי, טיפול בקומדין (טווח תרפויטי ישפיע רק על PT, כשיש הרעלת קומדין גם PTT יהיה מוארך)

4. בעיה כבדית קלה שפוגעת בייצור פקטורי קרישה. מחלת כבד יותר רצינית תאריך הן PT והן PTT. לפקטור VII יש T0.5 יותר קצר ולכן PT ישתנה לפני PTT כשיש בעיית כבד.

מה יכול לגרום ל-

Prolonged PT+PTT

· חסר/נוגדן נגד בפקטור של המערכת המשולבת (נוגדן זה נדיר)

· מחלת כבד קשה

· חסר קשה בויטמין K

· מתן משולב של הפרין וקומדין

· DIC

· המטוקריט גבוה (ארטיפקט בגלל עודף ציטראט במערכת)

· תסמונת נפרוטית – גם פקטורי קרישה אובדים בשתן כשיש תסמונת נפרוטית

· טיפול תרומבוליטי (TPA) מאריך PT, PTT ומוריד טסיות

מה זה

Mixing Studies

מזה

Dabigatran

direct thrombin inhibitor

מאריך thrombin time ו-PTT. צריך לנטר את החולים האלה למרות שחברות התרופות טוענות שלא. כדי לדעת אם עוד יש שרידים של פרדקסה בגוף בודקים זמן תרומבין, כדי לבדוק את האפקט התרפויטי בודקים PTT שעתיים אחרי נטילת כדור.

מזה

Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)

האטיולוגיה היא יזימה תלוית TF של קרישה מערכתית. יש כמות אדירה של TF שנשפך לדם, יש הפעלה מסיבית של מערכת הקרישה. זו תסמונת שמלווה מחלות אחרות, היא כרוכה בתמותה מאוד גבוהה אם לא מזהים בזמן ומטפלים.

השאלה הנפוצה ביותר בבחינה: כשמזהים DIC, קודם כל חשוב להבין מה מחלת הרקע, והטיפול הוא קודם כל בגורם ל-DIC.

גורמים ל-DIC–

· ספסיס – טוקסינים חיידקיים יכולים לפגוע סיסטמית בדפנות כלי דם קטנים וגדולים, זה בא בחולה עם חום גבוה, זיהום קשה

· טראומה נרחבת יכולה להביא למצב של DIC. החולה ידמם מכל מקום ולא רק ממקום הפגיעה אחרי כמה שעות של ניתוח. המנתחים עוצרים בשלב הזה, לשלוח את החולה לטיפול נמרץ לאושש את מערכת הקרישה, ורק אז אפשר להמשיך.

· כוויות נרחבות

· ממאירויות – בעיקר מוצקות. יש לויקמיה אחת –acute promyelocytic leukemia שגורמת ל-DIC

· תסחיף מי שפיר

· הכשת נחש – ארס נחש יכול לפגוע סיסטמית באנדותל

· יש תסמונות שגורמות ל-DIC כרוני, תסמונות מולדות שבהן כלי הדם אנומליים ולא חלקים, הדם זורם בצורה מערבולתית בכלי הדם המורחב במקום זרימה למינרית כי הזרימה הטורבולנטית פוגעת באנדותל.

· אי ספיקת כבד

מכת חום

מזה

סקווסטרציה

הטחול משמש כמאגר שבאופן תקין מכיל כ-30% מהטסיות, שליש מחיי הטסית, קרי 3 מ-10 ימים בערך, היא מבלה בטחול.

כשיש היפרספלניזם (הגדלה של הטחול ופעילות יתר שלו מסיבות שונות ומשונות, למשל שחמת כבד ויתר לחץ דם פורטלי), יותר טסיות יוותרו בו. ֿהגדלת טחול + ציטופניה של אחת משורות הדם = . זה לא גורם לבדו לתרומבוציטופניה קשה של מתחת ל-20 אלף ויש לחפש סיבה אחרת אם זה מה שרואים

מזה,

Hemodilution

מזה

HELLP syndrome

מצב מסכן חיים לרוב מלווה או סיבוך של

preeclampsia

שני המצבים קורים בהריון מתקדם

יכולה להיות מלווה בתרומבוציטופניה.

זה מצב של המוליזה,

עלייה באנזימי כבד וירידה בטסיות,

בסימפטומים הם של ֿ

כאב אפיגסטרי , בחילה והקאות מלסיה - תחושה לא נעימה וכאבי ראש

· preeclampsia יכולה להיות מלווה בתרומבוציטופניה. זה מצב של המוליזה, עלייה באנזימי כבד וירידה בטסיות, מצב מסכן חיים

איך קוראת המחלה

Glanzmann's Thrombastenia

חסר ברצפטור

IIb/IIIa

שקושר פיברינוגן

זו מחלה נדירה ביותר, בד"כ מופיעה במשפחות של נישואי קרובים. במחלה הזו יש חסר ברצפטור השכיח ביותר על גבי הטסית, IIb/IIIa, שקושר פיברינוגן וכך מאפשר היצמדות בין טסיות. הרצפטור חסר, זו מחלה אוטוזומלית רצסיבית. הנשאים אסימפטומטיים. בסוג 1 הרצפטור לא קיים כלל, בסוג 2 הוא קיים אך איננו פונקציונאלי. בארץ יש כמה משפחות של יהודי עיראק ושל ערבים ישראלים ממזרח העיר שנשאיות למחלה. הסימפטומים הם היסטוריה של דמם לעור ולריריות משלבי חיים מוקדמים, דימום ווסתי כבד, דימום לריריות שונות כגון מע' העיכול, נטייה לחבורות. בבדיקות מעבדה, ספירת הטסיות תקינה, זמן הדמם (בדיקה שיצאה משימוש בהדסה) מוארך, ובבדיקת אגרגציה של טסיות אין תגובה לכל האגוניסטים פרט ל-ristocetin (מגביר קישור בין טסיות ל-vWF).

השוואה בין תבניות אגרגציה בטסיות – כשיש VWD או Bernard soulier לא נראה תגובה לריסטוציטין, וב-GT רק לריסטוצטין תהיה תגובה.

מזה מחלת

Bernard Soulier syndrome.

  נקבל מחלת דמם בשל פגם באדהזיה

בגלל פגם בחלבון

Glycoprotein Ib

שהוא הרצפטור ל

 von Willebrand factor^[

איפה נוצר

vWF

vWF נוצר באנדותל ונאגר שם בגופיפי Weibel Palade, משם יש הפרשה קבועה, אבל בעת סטרס ההפרשה גוברת: אדרנלין, ווזופרסין למשל מגבירים את הפרשתו. ניתן לתת אנלוג לווזופרסין בשם DDADP כדי להגביר הפרשת vWF. יש לו אתרי קישור לקולגן, אינטגרינים וסלקטינים בתת אנדותל, אתרי קישור נוספים.

מזה

von Willerbrand's disease (VWD),

TYPE 1

מזה

von Willerbrand's disease (VWD),

TYPE 3

מזה

von Willerbrand's disease (VWD),

TYPE 2

הפרעה תפקודית בה הפקטור קיים אך איננו מתפקד. יש כמה תת סוגים:

· A2 - כ-15% מהחולים ב-VWD. יש חסר בתפקוד, המונע היווצרות של המולטימרים הגדולים ביותר. ייתכן שהבעיה היא מוטציות ב-ADAMTS13 שפעיל ביתר או שיש מוטציה בפקטור עצמו שגורמת לו להיות רגיש יותר לפירוק הפרוטאוליטי. אפשר לראות את המחלה הזו גם במצבים נרכשים, כאשר יש עלייה במספר הטסיות. המולטימרים הגדולים לוכדים את הטסיות. במצב של טסיות גבוהות כגון מחלות מיילופרוליפרטיביות דוג' essential thrombocytosis עם ספירות של מיליון-מיליון וחצי טסיות יש את הפקטור אבל המולטימרים הגדולים נקשרים לטסיות ומסולקים, ולעתים לאותם חולים תהיה נטייה דווקא לדמם במקביל לנטייה לקרישיות יתר.

· 2B – יש לפקטור אפיניות מוגברת לרצפטור GPIb על טסיות ולפיכך תהיה ירידה במולטימרים הגדולים וגם תרומבוציטופניה בגלל סילוק מוגבר של הקומפלקסים. 5% מהחולים.

· 2M – חסר בקישור הפקטור לרצפטור GPIb, נטיה מוגברת לדמם עורי ובריריות. נדיר.

· 2N– על שם נורמנדי. ירידה באפיניות לפקטור VIII, הפנוטיפ יהיה דמוי המופיליה עם דמם ברקמות עמוקות. נדיר.

מה הטיפול במחלת

von Willerbrand's disease (VWD),

טיפול – desmopressin (DDAVP)הוא אנולוג של ווזופרסין שמגביר הפרשת vWF. אבל הוא גם אנטי משתן ומעלה לחץ דם אז צריך להיזהר במתן התרופה. עלולים לפתח היפונתרמיה עקב אגירת נוזלים בכליה. אי אפשר לטפל בתרופה הזו לאורך זמן כי יש ירידה הדרגתית בתגובה לטיפול בגלל דלדול מאגרים או ריווי של הרצפטורים (טכיפילקסיס). התרופה הזו טובה מאוד בסוג 1, לא תעבוד בסוג 3 כי אין כלל את הפקטור. בסוג 2B אסור לתת אותה! זה יחריף את המצב כי משחררים עוד vWF, וזה יגביר את התרומבוציטופניה.

בסוגים 2 ו-3 לפיכך אפשר לתת תחליף של פקטור VIII שמכיל גם vWF. כשחולה כזה מגיע מדמם או לפני פרוצדורות נותנים את זה. תרופה נוספת שאפשר לתת להם היא תרופה אנטיפיברינוליטית בשם hexakapon (tranexamic acid). לבסוף, לעתים אם נותנים חלבון זר לגוף שלא מכיר אותו עלולה להיווצר תגובה חיסונית אז אם ניתן vWF לחולים עם חסר מוחלט (type 3) עלולה להיווצר בעיה של נוגדנים לפקטור (=inhibitor). אז יש תרופה שהיא בעצם פקטור VIIa, הפקטור המשופעל. ע"י מתן כמות אדירה שלו עוקפים את הצורך ב-vWF ומפעילים את המסלול האקסטרינזי, כדי להתגבר על מצב של נוגדנים ל-vWF, מטפלים כך בדמם ההמופילי שהוא יותר מסוכן אבל לא בדמם העורי.

הערה: יש platelet-type VWD שבה הפגמים הם ברצפטור GPIb (השפעה על האפיניות) ולא ב-vWF עצמו, אבל לא ניכנס לזה.

VWD יכולה להיות נרכשת ללא היסטוריה קודמת של דמם או היסטוריה משפחתית, פשוט מופיעים נוגדנים כנגד הפקטור. אם ננסה לתת vWF אקסוגני נראה שזמן מחצית החיים מתקצר מ-24 שעות לשעות ספורות וזה מעיד על הופעת נוגדנים. לעתים זה מצב מבודד, לפעמים זה חלק מביטוי של ממאירות או מחלה אוטואימונית אחרת. המצב השני של חסר נרכש ב-vWF היא כשיש מחלות מיילופרוליפרטיביות עם עודף גדול בטסיות (thrombocytosis) וזה יוצר מצב של 2A. גם בכל מצב שיש זרימה לא תקינה עם כוחות גזירה גדולים למשל aortic stenosis, זה פותח ומשפעל מולטימרים גדולים וגם יוצר מצב דמוי 2A

מזה

abciximab

מעכב של

IIb/IIIa

מזה

Hemarthrosis

מזה

cryoprecipitate

מנת פלסמה מתורם

Each unit (around 10 to 15 mL) typically provides:^[1]

• Fibrinogen 150–250 mg with a half-life of 100–150 hours
• Factor VIII 80-150 U with a half-life of 12 hours
• von Willebrand factor 100-150 U with a half-life of 24 hours
• Factor XIII 50-75 U with a half-life of 150–300 hours.

Cryoprecipitate also contains fibronectin; however there are no clear indications for fibronectin replacement.

איך ההורשה של

חסר בפקטור

XI

מחלה אוטוזומלית רצסיבית, שכיחה מאוד באשכנזים (10% נשאות באשכנזים), 1:500 אשכנזים חולים. זו מחלה קלה בד"כ, שתתבטא רק בחסר שבו כמות הפקטור פחותה מ-15%, דמם קשה יופיע רק במצבי דמם רציניים כגון לידה, ניתוח. יש כמה סוגי מוטציות, מוטציה אחת שמופיעה ביהודי אשכנז ועיראק (הקשה יותר), שתוארכה ללפני 25 אלף שנה והסיכון לדמם הוא גבוה (1-2% פעילות). יש מוטציה צעירה יותר שהופיעה כמה אלפי שנים מאוחר יותר ונמצאת רק ביהודי אשכנז, 10% פעילות עם סיכון נמוך לדמם. Compound heterozygote יהיה עם 3-4% פעילות וסיכון בינוני לדמם. דמם יופיע לאחר טראומה ויכול להימשך כמה ימים. חושבים שהמוטציה הזו אולי מגנה מפני CVA.

מזה

הטריאדה של

Virchow

hypercoagulation

, venous stasis

(פגיעה בזרימת הדם התקינה), ופגיעה בדופן כלי הדם עצמו.

מזה

Thoracic outlet syndrome

1. תסמונת שבה הפלקסוס הברכיאלי והעורק הסאבקלוויקאלי עלולים להיות לחוצים ע"י צלע ארוכה, transverse process ארוך של חוליה צווארית או פאציה לוחצת. זה ילחץ על הפלקסוס הברכיאלי ובמצבים שונים כגון הריון הלחץ עלול לגבור ולהביא לחסימה. ייתכן שאדם שמרים את ידו בצורה מסוימת יחווה האטה בזרימת הדם. מאבחנים את זה ע"י שינויי תנוחה ביד של האדם כדי לראות את ההשפעה על זרימת הדם.

מה

S1Q3T3

באקג אומר

מזה

VQ (ventilation/perfusion) scan –

מיפוי ריאות, לא מצריך חשיפה לחומר ניגוד אז ניתן לחולים עם אי ספיקת כליות, חולות צעירות/בהריון כדי להפחית חשיפה לקרינה (למרות שאפשר לעשות CT בהריון לפי מחקרים שונים). ב-VQ scan נותנים לחולה לשאוף חומר מסומן ל-PET scan ואז גם מזריקים אלבומין מסומן כדי לראות אם יש אזור ריאה מאוורר שלא מקבל אספקת דם. זה לא תמיד עובד, למשל במעשנים או באנשים עם בעיות ריאה קשה לקבל תשובה ברורה אז לא מקבלים תשובה של כן/לא אלא סבירות משתנה, וצריך לקחת בחשבון כמה סיכון לPE יש בחולה הזה. לכן כמעט בכל מצב נעשה CT אם אנחנו יכולים.

מזה

Post thrombotic syndrome

יתר לחץ דם וורידים משני לפגיעה בשסתומים. יש אי ספיקה וורידית בוורידים הפורפורנטיים של השוק. ההחזר הוורידי מנותב מהוורידים העמוקים לוורידים השטחיים. יש גודש בכלי דם של הרגל. הרגל כולה גדושת דם, אם לא מרימים את הרגל אי אפשר להחזיר את הדם. יש בצקת קשה, לעתים יש כיבים. יש היפרפיגמנטציה, גרד, כאב. זה יכול להתפתח זמן רב אחרי האירוע, לעתים אפילו שנה, כי האי ספיקה הוורידית מתפתחת לאורך זמן. הבצקת לעתים תופיע רק בפעילות גופנית וזה יכול לפגוע מאוד באיכות החיים. זה נקרא venous claudication. השכיחות של PTS היא עד 29% תוך 8 שנים, ובגלל הסטזיס שנוצר ברגל הזו יש סיכון מוגבר לDVT באותה רגל.

מהם המחלות של תרומבופיליה מולדת

של

Loss of Function

חסר באנטיתרומבין

Protein C deficiency

Protein S deficiency

מהם המחלות של תרומבופיליה מולדת

של

Gain of Function

Factor V Leiden

Prothrombin G20210A mutation

זה חלבון שמיוצר בכבד ובאנדותל ותפקידו העיקרי לעכב תרומבין ולעכב את

פקטור

X

המשופעל. נוצר קשר קוולנטי בינו לבין הפקטורים האלה וכל הקומפלקס

מפונה בכבד. חסר שלו יביא להיווצרות פתולוגית של קרישים. השכיחות של נשאות 1:600-4400, תלוי באוכלוסיה. הטרוזיגוט יהיה עם סיכון לתרומבוזיס של 70% במהלך החיים (סיכון של עד פי 8), בעיקר כשיש גורמים נוספים, למשל בזמן הריון, ניתוח וכו'. החסר יכול להיות מולד או נרכש. החסר המולד לא מאוד נפוץ כאמור לעיל, התורשה אוטוזומלית דומיננטית, הומוזיגוטים מתים ברחם (הפלות חוזרות יכולות להחשיד לזה שהאישה הטרוזיגוטית בעצמה). סיבות נרכשות לחסר – הפרעות סינתזה (דוג' במחלת כבד).

Consumption–

עקב ניתוח, תרומבוזיס,

DIC

, ספסיס, ממאירות, מכונת לב ריאה (הפקטור נספח לצנרת). גם פינוי מוגבר

יכול לגרום לתסמונת – תסמונת נפרוטית כשהוא מופרש בשתן יחד עם פקטורים נוספים, טיפול בהפרין

מה תפקיד

Protein C

מה תפקיד של

Protein S

– קופקטור של Protein C שגם הוא תלוי בויטמין K. שכיחות 0.2%-0.5% באוכלוסיה הכללית. עד 65% יחוו אירוע VTE בגיל צעיר, הסיכונים והבעיות דומים למה שהסברנו לגבי Protein C כולל לידת הומוזיגוטים ולגבי נמק עורי בטיפול בקומדין.

Protein C

שעבר אקטיבציה מפרק פקטורים5 ו8 התהליך הזה מוגבר ע"י  

 Protein S

חסר שלו יכול לגרום ל

Wafarin induced skin necrosis

בחולים אלו בתחילת הטיפול יש ירידה ברמת החלבון בפלסמה וכך מנוטרל המסלול הנאטיקואגולנטי החשוב הנ"ל לפני תחילת פעולת הקומדין. כלומר יש מצב שהוא פרו-קואגולנטי ונוצרים טרומבוסים מקומיים.    נגעים אריתמטוטים על ירכיים, ישבן, שדיים ואצבעות רגליים. מרכז הנגע הופך נמקי  באופן פרוגרסיבי ובביופסיה הנלקחת מגבולות הלזיה אפשר לראות טרומבוזות בכלי דם קטנים.  

מזה

Factor V Leiden

פקטור V מוטנטי שאיננו מעוכב בצורה יעילה ע"י protein C. זה התגלה כשתיארו משפחות עם נטייה לקרישיות יתר שהתאפיינה ב-PTT מוארך זמנית כשמוסיפים protein C מאוקטב. ההארכה בד"כ היא קבועה כי שמו Protein C במבחנה וזה אמור להישאר שם, ואז מצאו את המוטציה. יש כמה מוטציות, העיקרית היא arg 506 gln (אוטוזומלית דומיננטית). זמן מחצית החיים של פקטור V עם מוטציה זו מוארך פי 10 בנוכחות protein C מאוקטב. ישנן מוטציות נוספות עם פנוטיפ דומה. יש גורמים נוספים ל-protein C resistance - במהלך הריון, נטילת גלולות, עלייה ברמות פקטור VIII, APLA syndrome וסרטן.

Factor V leiden שכיח מאוד – 5% הטרוזיגוטים בלבנים, עד 20% מהערבים בישראל הטרוזיגוטים (סיכון פי 2.8 לקרישה). הבעיה יותר בהומוזיגוטים שהקרישיות שלהם היא פי 8 מהנורמה.

גלולות למניעת הריון גורמות לקרישיות יתר (פי 4) כי אסטרוגן הוא גורם לקרישיות יתר, והסיכון גובר כשמישהי עם פקטור V ליידן מקבלת גלולות. אז למה לא בודקים נשאות לפני שנותנים גלולות? התשובה שזה לא משתלם כלכלית. מה שכן, סיגריות+גלולות למניעת הריון = קרישיות יתר מסוכנת וצריך להפסיק אחד מהם

מזה

Prothrombin G20210A mutation

Prothrombin G20210A mutation– עוד מוטציית gain of function. התרומבין פעיל ביתר, גם כאן יש 0.7-4% באוכלוסיה הלבנה. מגדיל פי 2.8 את הסיכון לקרישיות יתר בהטרוזיגוטים עם סיכון בינוני לאירועי קרישה חוזרים.

מזה

· Trousseau syndrome.

מעכב פקטורי קרישה התלויים בויטמין

K–

פקטורים

II, VII, IX, X, Protein C/S.

מה מעכב ההפרין

· מעכב בעיקר את פקטור Xa ותרומבין, ביחסים שונים בהתאם לסוג הספציפי בו משתמשים.

מה מעכב

apixaban

ו

rivaroxaban

· מעכבים את פקטור X המשופעל באופן ישיר, ספציפי וסלקטיבי.

מה מעכב

דביגטראן

הזכרנו את ההפראן סולפאט על ממברנת האנדותל שמשתף פעולה עם אנטיתרומבין וגורם לו לקשור תרומבין. הפרין מתפקד כאנלוג של הפראן סולפאט. הקישור של הפרין לאנטיתרומבין משנה את הקונפורמציה שלו ומעלה פי כמה וכמה את יעילות הקישור של אנטיתרומבין לתרומבין. התרומבין מנוטרל, קומפלקס התרומבין-אנטיתרומבין מסולק מהמערכת, וההפרין מתפנה לקשור אנטיתרומבין חדש. כלומר, הפרין פועל בתיווך אנטיתרומבין ומחיש את פעולתו.

אבל זה רק חלק מהסיפור

unfractioned heparin

הוא תערובת של שרשראות סכרידים מן החי עם משקל מולקולרי וריאבילי. שרשרת סכרידים יותר ארוכה מסוגלת ללכוד הן תרומבין והן את פקטור

X

המשופעל. ככל שהמולקולה יותר קצרה, פעולתה יותר ספציפית לפקטור

X

לצורך

נטרול של תרומבין דרושה שרשרת פוליסכרידית באורך של 18 יחידות לפחות. במקביל, להפרין יש גם השפעה על פקטור

Xa

מנטרל אותו בתיווך האנטיתרומבין באופן מקביל לנטרול תרומבין). בניגוד לפעולה של הפרין על תרומבין, גם שרשראות קצרות של פוליסכרידים מסוגלות להביא לעיכוב פקטור

Xa

ואפילו אנלוג של אתר הקישור לאנטיתרומבין (fondaparinux) שהוא פנטסכריד מספיק לצורך זה

מזה

Heparin Induced Thrombocytopenia

 בדר"כ טרומבוציטופניה שאינה מאוד חמורה  לא מתחת לעשרים אלף לא מגבירה סיכון לדימום אלא מגדילה באופן משמעותי סיכון לטרומבוזיס

נוצרים קומפלקסים של הפרין, PF4 ונוגדנים, שנקשרים לטסיות, משפעלים אותן וגורמים לאגרגציה שלהן, ובמקביל יש פינוי מוגבר של צברי הטסיות – תרומבוזיס ותרומבוציטופניה.

הנוגדנים מופיעים בחלק גדול מהאנשים שמקבלים טיפול בהפרין, אבל רק חלקם הקטן מפתח 

חייבים להפסיק מיידית כל טיפול בהפרין, כולל שטיפות של עירויים. הטיפול יהיה במעכבי תרומבין ישירים, וברוב המקרים יכלול גם פנטסכריד – fondaparinux. יש שאלה לגבי השימוש בתכשירים החדשים (NOACs) במצב זה, מחקרים מתבצעים כעת. הגיוני לחשוב שהם יעבדו היטב אבל זה עדיין במחקר קליני. כשספירת הטסיות עולה, עוברים לקומדין שהוא טיפול פומי.

חפיפה לקומדין ל3-6 חודשים בנוכחות טרובוזיס ( נותנים אחרי שרמת הטסיות חזרה לנורמה)

ש לערוך בדיקות הדמייה לשלילת טרומבוזיס (לפחות US של גפייים תחתונות

התופעה עשוייה להופיע גם בעקבות טיפול ב-LMWH

 אבל היא שכיחה יותרבאופן משמעותי בחולים שמטופלים ב-UFH

אבחנה מעבדתית 

טרומבוציטופניה

 מתי קרה הירידה של ירידת הטסיות  בדר''כ בין חמישה ימים לשבועיים 5-14.

מתחת לחמישה רק אפשרי אם נחשף ב100 הימים האחרונים

 טומבוזיס ורידי/עורקי

שלילת סיבות אחרות

מעכב את המעגל הביוכימי של ויטמין K, בכך שהוא מונע מויטמין K לחזור לצורתו הפעילה (KH₂). ויטמין K צריך להיות משופעל ע"י vitamin K epoxide reductase, וזהו האנזים שקומדין מעכב. בלי ויטמין K אין קרבוקסילציה של שיירים בפקטורי הקרישה תלויי ויטמין ה-K, והקרבוקסילציה הזו נחוצה ליצירת אתר הקישור לסידן בפקטורים אלו. בלי ויטמין K הפקטורים הללו לא יכולים להיות משופעלים.

מזה

etexilate

ו

Dabigatran

מזה

Idarucizumab

1. נוגדן מונוקלונלי שחוסם dabigatran באופן ספציפי וללא השפעה אנטי קואגולנטית

מזה

Idarucizumab

1. נוגדן מונוקלונלי שחוסם dabigatran באופן ספציפי וללא השפעה אנטי קואגולנטית

מזה

Idarucizumab

1. נוגדן מונוקלונלי שחוסם dabigatran -(שהוא מעכב תרומבין ישיר) .באופן ספציפי וללא השפעה אנטי קואגולנטית

מזה

Andexanet alpha

מזה

bivalirudin

מזה

bivalirudin

מזה

P2Y12, P2Y12–

מזה

Thienopyridine

מעכבים את הרצפטור ל-

ADP

מזה

Ticagrelor

הוא מעכב הפיך, בניגוד לאספירין ולשתי התרופות האחרות בקבוצת מעכבי הרצפטור ל-ADP. יתרון נוסף שהוא איננו prodrug, הוא עוקף את המטבוליזם הכבדי והוא יותר פוטנטי.

מזה

clopidogrel, Prasugrel,

– מעכבים את הרצפטור ל-ADP

לא הפיכים

ופרודראג

prodrug

מה מוסיף האנזים של קבוצת הדם

A

לסוכר מסוג

fucose

מה מוסיף האנזים של קבוצת הדם

B

לסוכר מסוג

fucose

מזה

H antigen

ואיזה אנזים שם אותו

H הוא סוכר והאנזים שמקודד אותו קיים בשני סוגים: fucosyl transferase 1 ו-fucosyl transferase 2. FUT1 מוסיף פוקוז לתאים שאינם המטופוייטיים (שמפרישים את האנטיגנים של ABH בצורה מסיסה לדם). FUT2 מוסיף פוקוז לתאים המטופוייטיים. האנטיגנים הללו מצויים בצורה חופשית בפלזמה אצל רוב האנשים – secretor phenotype. מוטציה ב-FUT1 שכיחה למדי, הנשאים לא מפרישים את האנטיגנים לדם אבל אין להם נוגדנים לאנטיגנים כי יש להם את האנטיגן על גבי תאי הדם. אנשים שאין להם FUT2 יהיו O לפי הגדרה כי אין להם בכלל על מה להוסיף את המודיפיקציות, אבל לא יהיו להם נוגדנים ל H כי יש להם H בפלזמה. מי שיש לו חסר כפול לא מייצר את האנטיגן H כלל, נחשף אליו מהסביבה, וזה נקרא "פנוטיפ בומביי". אנשים אלו יכולים לקבל דם רק מעצמם. זה סוג דם נדיר ויקר ומחזיקים את מנת הדם ב-80- למשך שנים. לכן חשוב לשים לב שמי שהוא סוג דם O, אולי הוא בעצם בעל פנוטיפ בומביי במקרים נדירים.

מזה

H antigen

ואיזה אנזים שם אותו

H הוא סוכר והאנזים שמקודד אותו קיים בשני סוגים: fucosyl transferase 1 ו-fucosyl transferase 2. FUT1 מוסיף פוקוז לתאים שאינם המטופוייטיים (שמפרישים את האנטיגנים של ABH בצורה מסיסה לדם). FUT2 מוסיף פוקוז לתאים המטופוייטיים. האנטיגנים הללו מצויים בצורה חופשית בפלזמה אצל רוב האנשים – secretor phenotype. מוטציה ב-FUT1 שכיחה למדי, הנשאים לא מפרישים את האנטיגנים לדם אבל אין להם נוגדנים לאנטיגנים כי יש להם את האנטיגן על גבי תאי הדם. אנשים שאין להם FUT2 יהיו O לפי הגדרה כי אין להם בכלל על מה להוסיף את המודיפיקציות, אבל לא יהיו להם נוגדנים ל H כי יש להם H בפלזמה. מי שיש לו חסר כפול לא מייצר את האנטיגן H כלל, נחשף אליו מהסביבה, וזה נקרא "פנוטיפ בומביי". אנשים אלו יכולים לקבל דם רק מעצמם. זה סוג דם נדיר ויקר ומחזיקים את מנת הדם ב-80- למשך שנים. לכן חשוב לשים לב שמי שהוא סוג דם O, אולי הוא בעצם בעל פנוטיפ בומביי במקרים נדירים.

מזה

TRALI

– transfusion related acute lung injury

מזה

GVHD

1. disease הוא מצב בו מערכת החיסון של התורם פוגעת בזו של המקבל. זה קורה בהשתלת מח עצם כי השתל כולל תאי T של התורם. עושים את זה במכוון בהשתלת מח עצם כי רוצים graft vs leukemia effect ונרחיב על כך בהמשך. אבל, כשלוקחים תרומת דם, הלימפוציטים שנמצאים בכל מוצרי הדם עלולים להגיב נגד תאי המקבל. כל עוד המקבל הוא אימונוקומפטנטי ומע' החיסון שלו תקינה, הלימפוציטים הללו יזוהו כזרים בגלל אי התאמה ב-HLA ויחוסלו. הבעיה היא אצל חולים מדוכאי חיסון. זו מחלה קטלנית עם תמותה של 95% תוך זמן קצר. אנשים מתים מפגיעה במח העצם שלהם, בעוד שבמושתלי מח העצם התאים ההמטופוייטיים תואמים ללימפוציטים הזרים. כאן, מע' החיסון היא זרה ומח העצם של המקבל. לכן זו מחלה גרועה יותר מ-GVHD של השתלת מח עצם. איך מונעים: מקרינים את רכיבי הדם בעוצמה שלא פוגעת בתפקודם אבל מונעת פרוליפרציה של לימפוציטים. בפגים, תינוקות, חולי לויקמיה וכיו"ב זה חשוב. במי עוד מקרינים: בתרומות דם של בני משפחה. למה? אם התורם הוא הומוזיגוט לסוג מסוים של HLA והמקבל הוא הטרוזיגוט לאותו סוג, המקבל יזהה את תאי התורם כעצמי, בעוד שהתורם יזהה את המקבל כזר. גם זה מצב קטלני ולכן ממליצים שבני משפחה לא יתרמו זה לזה. מקרינים, כמובן, את המנות אם אין ברירה אבל עדיף לא לעשות את זה בכלל. לעומת זאת בתרומת גרנולוציטים מעדיפים שהתורם יהיה בן משפחה בגלל בעיית הזמינות, וגם שם מקרינים.

מזה

Febrile non hemolytic reactions

1. תגובת חום קשה ביותר. אין נזק מהתגובה הזאת שנובעת לרוב מנוגדנים נגד תאי דם לבנים במנה. הנוגדנים הם של המטופל נגד לויקוציטים במנה, אשר כתוצאה משופעלים ומפרישים ציטוקינים (ייתכן גם שפעול של תאי הדם הלבנים של המקבל במצב זה). אפשרות שניה היא מהלויקוציטים במנה הפרישו לתוכה ציטוקינים עקב אחסון ממושך. מצב זה יכול לקרות במתן של כל סוג של תוצר דם כי התאים הלבנים מתפזרים בין כל המרכיבים. הטיפול הוא לעצור את מתן המנה. אין השלכה על מתן מנות נוספות בעתיד כי הסיכוי להתאמה של נוגדנים של המקבל לתורם אחר איננו גבוה. הסיבה העיקרית היא alloimmunization כנגד אנטיגנים של HLA, יש אנטיגנים כאלה על תאי הדם הלבנים וכשחולה מקבל הרבה מוצרי דם זה יכול להביא להתפתחות נוגדנים ל-HLA שגם עלולים להגיב כנגד טסיות (Platelet refractoriness, ואז אין אינקרמנט – מספר הטסיות לא יעלה לאחר עירוי טסיות). לכן, חולים שמועמדים להשתלת מח עצם או זקוקים לעירויי דם חוזרים יקבלו דם שעבר פילטרציה להוצאת תאי דם לבנים (leukoreduction). יש גם סכנה של העברת ווירוסים, בעיקר CMV, במוצרי הדם בגלל נוכחות תאי דם לבנים. אפשר לשים פילטר שמוריד את כמות הלויקוציטים במנה, זה מפחית הדבקה ומונע את התגובות הללו.

למה משמש

CD33

). ככל שיש יותר עודפי כרומוזומים

אז הפרוגנוזה יותר?

מזה ב

AML

M0

· זו לוקימיה מיילובלסטית חסרת התמיינות לחלוטין, מהמראה בלבד קשה לדעת מה השורה, לימפואידית או מיילואידית. למזלנו אלו רק 3% מכלל הלויקמיות המיילואידיות. הצביעות כאן אינן ספציפיות, כנראה זו לויקמיה של התא הכי קדום וצעיר בשורה המיילואידית, שמבחינת פנוטיפ אימונולוגי הוא מבטא CD33 ו-CD34.

פרוגנוזה רעה –

· -7, -7q, -5, -5q – M0– חסרים שמעידים על טרנספורמציה ממחלה קודמת

מזה

M1

מזה

M2

· לויקמיה מיילובלסטית עם הבשלה מסוימת של התאים. כ-25% מכלל הלויקמיות המיילואידיות. מאופיינת בנוכחות של Auer rods, איחוי של גרנולות שנצבעות חזק למיילופרוקסידאז בציטופלזמת הבלאסטים. מאופיינת במעורבות מחוץ למח העצם. Chloromas אופייניות ללויקמיה מסוג זה – נראה משקע ירוק במבחנות בדיקות הדם. בלויקמיות החריפות האחרות המשקע לרוב יהיה לבן. מופיעים גושים ירקרקים כאלה בעור של החולים ובמקומות נוספים, תיתכן למשל כלורומה שתלחץ על חוט השדרה. זה קורה בגלל יציאת תאים ממח העצם ויצירת גושים כאלה. גם הטחול יהיה מוגדל. הטרנסלוקציה האופיינית היא t(8;21), בכ-50% מהמקרים, שיוצרת חלבון איחוי בשם AML/ETO1 וקשורה בפרוגנוזה טובה.

מזה

M3

לויקמיה פרומיילוציטית

(acute promyelocytic leukemia

)

. 5%-10% מכלל הלויקמיות המיילואידיות (לצערנו לא יותר...).

יש ריבוי

Auer rods

בציטופלזמה של התאים הלויקמיים. היא מתאפיינת בספירה לבנה נמוכה, בניגוד ליתר הלויקמיות בהן הספירה גבוהה

. יש הרבה

DIC

, החולים מדממים

. ב-98% מהחולים הטרנסלוקציה היא

t(15;17)

, שיוצרת חלבון איחוי

PML/RARA

(רצפטור לחומצה רטינואית).

הפרוגנוזה הכי טובה מבין הלויקמיות המיילואידיות החריפות

מזה

M4

Acute myelomonocytic leukemia או לויקמיה מיילומונוציטית זה סוג של

AML שמערבת את ה myeloblasts ו-monoblasts זה גם מחלת AML שנפוצה בילדים. למרות שזה לוקמיה נדירה.

. 20%-30% מכלל המקרים, התאים נצבעים במיילופרוקסידאז, Sudan Black ולאסטרזות לא ספציפיות. ב-20% מהמקרים יש rearrangements ב11q23 שזה רע מאוד (מערב את הגן MLL שהוא תמיד חדשות רעות), אבל יש תת סוג M4Eo שמאופיין באינברסיה של כרומוזום 16, נוכחות אאוזינופילים אבנורמליים ופרוגנוזה טובה (80%).

מהם הגורמי סיכון ל

AML

תורשה 

אנאפלואידיות- תסמונת דאון.

 הפרעות בתיקון 

DNA = Fanconi anemia, Bloom syndrome, ataxia telangiectasia

ניוטרופניה מולדת

לKostmann syndrom

מוטציה ברצפטור

neutrophil   elstase- - וב CSF

Germline mutations

קרינה  

רמות גבוהות של קרינה כמו בתאונות אטום, שיא הסיכון - שנים לאחר החשיפה

קרינה טיפולית מגבירה סיכון במעט, חשובה במקרים של טיפול בעבר 

  .alkylating agents 

 חשיפה לכימיקלים- בנזן, עישון, מוצרי פטרוליום, צבעים, נוזלי חניטה,

קוטלי עשבים וחרקיםethylene oxid

תרופות

נגד סרטן כמו אלקלינים

וטופויסומראס 2 מעכבי

BM תרופות המדכאות :

chloramphenicol

phenylbutazone

ופחות נפות

chloroquine '

methoxypsoralen

מזה

מורמידאז

למשל התאים של

M5

(מונובלאסטים) יכולים להפריש אנזים בשם מורמידאז שמוריד מאוד את רמות הסידן בדם (היפוקלמיה).

מזה

Alkylating agents

קבוצת תרופות שניתנת גם במחלות אוטואמוניות כי הן משפיעות על מערכת החיסון . דוגמה - שתופעת הלוואי העיקרית שלה היא

hemorrhagic cystitis,

(דלקת מדממת של כיס השתן). תופעות לוואי נוספות - עקרות והופעת לויקמיות וגידולים משניים לטיפול עצמו

התרופות:

ifosfamid 

cyclophosphamide

 שני הראשונים עוברים אקטביציה דרך

CYP450

chlorambucil 

יש אבריוציות של כרומזומים 5,7 

 הם פוגעים בתאי גזע וזה יקשה על איסופם בהשתלה

מנגנון הפעולה:זה חרדל חנקני שמגיע כפרו דראג

והופכת לתרופה פעילה באתר המטרה/כבד

נוצר חומר אלקאלי הנקשר בקשר קוולנטי לעמדה

N7

של גואנין בדנ''א וגרום לשינוי ביולגי

נזק לתא (נקשרת גם לתאים בריאים). 

יכול לגרום גם לאריתרופואיז לר תקין

על רקע טיפול תרופתי - MDS

· קב' תרופות חשובה מאוד בטיפול בלויקמיה. מונעות פתיחה של סליל ה-DNA בעת רפליקציה וכך גורמות לשברים ב-DNA. Doxorubicin ו-Daunorubicinעלולים לפגוע בלב, Bleomycin עלול לפגוע בריאות (פיברוזיס ריאתי).

איך

תרופות שמבוססות על העיקרון של

אנטי מטבוליטים

עובדות

o ·

Folic Acid inhibitors – בעיקר חשוב לזכור את Methotrexate, שחודרת לתוך מערכת העצבים. אפשר לתת לחולים במקביל לטיפול איתה folinic acid, נגזרת של חומצה פולית. לתאים הממאירים אין את מע' ההובלה שמכניסה אותה לתאים אז היא תגיע רק לתאים הבריאים, וזה מפחית תופעות לוואי מהטיפול. תופעת הלוואי העיקרית היא כיבים לכל אורך מערכת העיכול, מהפה ועד פי הטבעת, ונזק לכבד.

מזה

Vinca alkaloids

· קושרים מיקרוטובולי ומונעת מיטוזיס (אין סיבי כישור). מדובר על Vincristine, Vinblastine. התרופות נוירוטוקסיות וגורמות לנוירופתיה פריפרית, אין תחושה בקצות גפיים, בלשון. אנשים חוטפים כוויות, פצעים ולא שמים לב...

מזה הסוג השני של

Topoisomerase II inhibitors

· ישנה קבוצה כימית נפרדת מהאנתרציקלינים בעלת אפקט דומה (Etopside למשל), שגם גורמים לשברים בDNA והשראת אפופטוזיס. תרופות אלו עלולות לגרום ללויקמיה משנית המתאפיינת בטרנסלוקציה t(9;11q23) – MLL...

מזה הסוג השני של

Topoisomerase II inhibitors

· ישנה קבוצה כימית נפרדת מהאנתרציקלינים בעלת אפקט דומה (Etopside למשל), שגם גורמים לשברים בDNA והשראת אפופטוזיס. תרופות אלו עלולות לגרום ללויקמיה משנית המתאפיינת בטרנסלוקציה t(9;11q23) – MLL...

מה עושים

הורמונים

מזה

Zevalin

למה קשור

. HHV8

primary effusion lymphoma

ולמחלת

Castleman

למה קשור

HTLV1

גורמי סיכון לפיתוח לימפומה

חשיפה לחומרי הדברה, דיכוי חיסוני ראשוני או משני (למשל חולי AIDS, מושתלים) שמפתחים non-Hodgkin בשכיחות גבוהה בגלל דיסרגולציה של מע' החיסון, וחשיפה ל-EBV. גם מחלות אוטואימוניות כגון RA, וחסרים חיסוניים ראשוניים כגון SCID מגבירים את הסיכון ללימפומה.

יש קשר הדוק בין H. pylori ל-MALT, ובין חיידקים נוספים (קלמידיה, בורליה, קמפילובקטר ג'גוני) ללימפומות שונות.

וירוסים – EBV קשור למגוון של לימפומות. HHV8 קשור ל-primary effusion lymphoma ולמחלת Castleman, HTLV1 קשור ל-adult T cell leukemia/lymphoma וגם HCV מגביר סיכון ללימפומה.

איך קוראים להתא הממאיר

ב-

Hodgkin lymphoma

מזה

Ann Arbor staging system.

דרך למיין לימפומות -גם הודג׳קין וגם לא הודג׳קין

· Stage 1 – תחנה אחת מעורבת

· Stage 2 – יותר מתחנה אחת מעורבת מצד אחד של הסרעפת

· Stage 3 – מעורבות של תחנות משני צידי הסרעפת (טחול נחשב תחנה!)

· Stage 4 – מעורבות אקסטרנודאלית מפושטת

יש תוספות לשלבים: B = B symptoms, E=Extension/extranodal באיבר מסוים. X = כשיש גוש בלוטות עם מסה של מעל 10 ס"מ. S = כשהטחול מעורב

מזה

לימפומה פוליקולרית

הינה הלימפומה השנייה השכיחה ביותר מתוך לימפומות שאינן הודג'קין ומהווה 22% מכלל הלימפומות שאינן לימפומות מסוג הודג'קין. הלימפומה מופיעה בממוצע בגיל 60, ושיעור התמותה מדי שנה הינו כ- 8%. המחלה מאופיינת ברמיסיות והישנויות, כאשר המרחק בין ההתקפים הולך ומתקצר ותוחלת החיים יורדת. בסופו של דבר הלימפומה יכולה לעבור טרנספורמציה ל- "לימפומה מפושטת של תאי B" אשר עמידה לטיפול.

גורם סיכון- עישון כבד

היא אינדולנטית-איטית לא מאוד סימפטומטית, החולים לרוב יגיעו בשלבים יותר מתקדמים או שהגילוי יהיה מקרי. דיברנו על הטרנסלוקציה האופיינית שמביאה לביטוי של Bcl2. תיתכן טרנספורמציה ללימפומה יותר אגרסיבית, בעיקר ל-DLBL. הדרך היחידה לריפוי היא השתלת מח עצם אלוגנאית ולרוב לא עושים את זה. גם כאן יש מדד קליני שנותן צפי להתקדמות המחלה.

לימפומה פוליקולרית שבה אין עלייה בפרוליפרציה של תאים, אלא עיכוב אפופטוזיס. ב-95% מהלימפומות הפוליקולריות קיימת טרנסלוקציה t(14;18), שגורמת לביטוי ביתר של BCL2 בגלל שהוא עובר ליד הפרומוטר של שרשרת Ig. זהו חלבון אנטי אפופטוטי חשוב מאוד שמתבטא בממברנת המיטוכונדריה. באופן תקין יש רמות גבוהות שלו ב-mantle zone שם יש תאי זיכרון, ומעט ב-germinal center שם תאים מתים כחלק מהסלקציה. אבל בלימפומה פוליקולרית, יהיה ביטוי גבוה ב-germinal center.

מעורבות מח עצם 42% ,סימפטמי B 28% ,מעורבות GI

4%

 פרזנטציה שכיחה היא לימפאדנופתיה חדשה לא כואבת (יתכן באזורים לא שכיחים כמו

epitrochlear node)

תתכן מעורבות של כל איבר כולל אקסטרא-נודלי.

  רוב החולים לא יסבלו מחום, ירידה במשקל

 הגידול מורכב מתאים קטנים ותאים גדולים בפרופורציות משתנות המאורגנים בתבנית פוליקולרית ישנה חלוקה עם חשיבות פרוגנוסטי

או שרוב התאים הינם קטנים

 או שרוב התאים הינם גדולים- פרוליפרציה מרובה, התקדמות מהירה, השרדות קצרה יותר עם טיפול כמותרפי. ירוויחו מטיפול בכמותרפיה יחידה המכילה 

anthracycline+ rituximab

 . בטיפול אגרסיבי הפרוגנוזה זהה לסוגים האחרים.

או תערובת של תאים גדולים וקטנים. o 

מזה

Burkitt's lymphoma

נציגת הלימפומות המאוד אגרסיביות. אנדמית באפריקה שם התמונה הטיפוסית מערבת את החך וחלל הפה. יש קצב חלוקה גבוה,

הטרנסלוקציה האופיינית היא של הגן ֿ
Myc

על כרומוזום 8 שעובר תחת הפרומוטר של השרשרת הכבדה על כרומוזום 14. משתמשים בכימותרפיה מאוד אינטנסיבית מבחינת קצב המתן ומינון התרופה. רוב החולים נרפאים. יש שכיחות גבוהה של מעורבות מע' העצבים לכן מזריקים כימותרפיה לנוזל השדרה ונותנים כימותרפיה חודרת BBB.

מזה

Burkitt's lymphoma

מזה

Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBL) –

נציגת המחלות האגרסיביות שניתנות לריפוי, היא 30% מה-NHL. גם פה יש מדד פרוגנוסטי שאיננו משפיע על בחירת הטיפול אבל נותן מדד לסיכוי לריפוי. מסתבר שישנם כמה תת-סוגים, שתי הקבוצות העיקריות הן germinal center type שיש לה פרוגנוזה יותר טובה מ-activated B cell type. אין עדיין טיפול שמשפר את הפרוגנוזה. זה בעצם אומר איזה לימפוציט עבר את ההתמרה – שהיה ב-germinal center או נחוצה לו, תבנית ביטוי הגנים שונה.

מזה

Brentuximab Vedotin

מבוססת על טוקסין שמקורו ברכיכה תת ימית. על תאי ההודג'קין יש CD30, זה מרקר ספציפי. קושרים את הרעלן לנוגדן מונוקלונלי anti CD30, הרעלן נכנס לתא קשור לנוגדן, עובר ל-ER בתא והורג אותו. זה מאפשר להציל גם חולים שהיו רפרקטוריים לטיפולים האחרים.

איך עובד

Bortezomib (Velcade)

זהו מעכב פרוטאזום – חלבונים בתא מסומנים לדגרדציה בפרוטאזום ע"י פולי-יוביקוויטינילציה. בתאים הממאירים, יש שימוש במערכת הזו לשלוח tumor suppressors לדגרדציה ובמקביל ישנה מניעת דגרדציה של אונקוגנים. בלימפומות ובעיקר בהודג'קין NFκB חשוב למניעת אפופטוזיס ויש לו אינהיביטור שמעכב אותו בשם IkappaB. בתאים הממאירים יש דגרדציה בפרוטאזום של IκB. אם ניתן מערכב פרוטאזום, גם אם יש קישור של פולייוביקוויטין ל-IκB הוא עדיין יכול לעכב את NFκB, ואז התאים הללו מתים.

מזה

smudge cells

ותאי גומפרכט

ארטיפקט מעבדתי של תאים "מרוחים" שאופייני ל-

CLL

ולמחלות לימפופרוליפרטיביות אחרות.

מהם הקרטריונים לאבחנה ל

CLL

1. לימפוציטוזיס מתמיד של מעל ל-4 שבועות עם ספירה אבסולוטית של מעל 5000 למיקרוליטר, כשהלימפוציטים בוגרים מורפולוגית

2. לפחות 30% לימפוציטים בוגרים במח העצם (אין חובה לאבחן ע"י ביופסיית מח העצם)

3. הלימפוציטוזיס הוא קלונאלי עם סמנים של CD19⁺CD5⁺ (לא שכיח בתאים תקינים). בחלק מהתאים נראה CD38, מרקר מוקדם שלו אמור להופיע בתאים בוגרים והוא מרקר פרוגנוסטי שלילי. הבדיקה ע"י FACS.

מה מדד לפרוגנוזה רעה ופרוגנוזה טובה ב

CLL

שינויים כרומוזומליים ב-CLL – היה קשה לזהותם כי תאי CLL לא גדלים בתרבית אז אי אפשר לעשות קריוטיפ, אבל אפשר לעשות FISH גם ממעט תאים שאינם בחלוקה. משתמשים בסמן פלואורסצנטי שעובר היברידיזציה עם אתר מסוים בגנום. יש 4 סמנים ייחודיים ל-CLL שנוכחותם קשורה לפרוגנוזה – חסר ב-17p = פרוגנוזה גרועה. חסר ב-13q = פרוגנוזה טובה.

מדד נוסף – mutated vs. unmutated, CLL הוא משני תאי מוצא שונים. Unmutated מעיד עך תאים נאיוויים שטרם זיהו אנטיגן (אלו היפרמוטציות ב-IgVH). Mutated = תאים בשלים יותר שכבר פגשו אנטיגן.

יש הבדל משמעותי בפרוגנוזה בין שני הסוגים, unmutated הוא עם פרוגנוזה גרועה יותר כי אלה תאים בשלים פחות. הבדיקה של סטטוס המוטציה יקרה ולכן משתמשים במרקרים אחרים – ZAP70 ו-CD38. כשהם גבוהים בפרוגנוזה פחות טובה, מוגבר הסיגנאל לשרידות, ואלו כנראה תאים unmutated.

מזה

Richter Syndrome

טרנספורמציה ללימפומה אגרסיבית מ-CLL או מ-hairy cell leukemia, להתפתחות של למשל DLBL

שזה קורה בערך ב5-10 אחוז מהמקרים

מזה

Hairy Cell Leukemia

בניגוד ל-CLL, זו מחלה מאוד לא שכיחה, מחלה קלונאלית של תאי B בוגרים. יש פאנציטופניה והגדלה מסיבית של הטחול. התא המותמר הוא לימפוציט צעיר, שמסנין את מח העצם, גורם לפיברוזיס ונמצא גם בתא ההיקפי.

במשטח דם יש תאים לימפוציטים "שעירים" עם שלוחות ציטופלזמה.

המחלה היא 2% מכלל הלויקמיות, שכיחה יותר בגברים, במבוגרים (חציון = 50) מהלך איטי.

רוב הסימפטומים נובעים מסיבוכים של תפיסת מח העצם –

· חולשה ועייפות (אנמיה)

· נטיה לדמם (טרומבוציטופניה)

· שובע מוקדם ונפיחות בטנית (ספלנומגליה)

· זיהומים חוזרים (קוקים וגרם שלילי, פטריתי, מיקובקטריום)

· תופעות אימוניות (וסקוליטיס) – יותר נדיר מב-CLL

ביופסיית מח עצם חיונית לאבחנה, יש תאי "ביצת עין" שמסנינים את מח העצם, פיברוזיס. הרבה פעמים בגלל הפיברוזיס לא מצליחים לשאוב מח עצם, וזה כשלעצמו מעלה את החשד לאבחנה זו. יהיו תאי

יש צביעה מיוחדת – TRAP– tartare resistant acid phosphataseשאופיינית מאוד למחלה והיא דיאגנוסטית.

אינדיקציות לטיפול –

· ציטופניות משמעותיות (ANC<1000, Hb<11, Plt<100,000)

· סימפטומים : B, הגדלת איברים

· זיהומים חוזרים

טיפול: אנלוג של פורין בקורס יחיד לחמישה ימים. אם זה נכשל, כריתת טחול, טיפול באינטרפרון אלפא, נוגדנים ל-CD20 ול-CD22. מעכב BRAF – BRAF אונקוגני משפעל TRK-receptor. משתמשים בזה בחולים שעמידים לטיפולים קודמים.

מזה תסמונת

Gilbert

תסמונת גילברט (לעתים ז'ילבר;:

Gilbert's syndrome)

היא הפרעה תורשתית שכיחה יןתר מ- 8% מהאוכלסייה כאשר יותר שכיח בגברים המתבטאת ברמה גבוהה מהרגיל של בילירובין בדם(היפרבילירובינמיה) של בילורבין

Uconjugated bilirubin

המחלה מופיעה לרוב אחרי גיל ההתבגרות או יותר מאוחר בחיים, שעשויה לגרום להופעת תסמינים של צהבת קלה אשר אינה דורשת טיפול. ההפרעה נגרמת עקב ליקוי בגן

UGT1

באנזים גלוקורונילטרנספרז

enzyme glucuronyltransferase

אשר נמצא בכבד ותפקידו לצמד בילירובין ומולקולות ליפופיליות אחרות למולקולת סוכר, מה שמעלה את מסיסותן ומאפשר את פינוין באמצעות הכבד דרך מיץ המרה אל הצואה. כתוצאה מפעילותו הירודה של האנזים, הבילירובין אינו מתפנה מספיק מהר מהגוף ורמתו

בדם עולה כך שלעתים יש צהבת קלה. פרט לכך לא נמצאו תסמינים נוספים.

לא טוב לקחת את תרופות מסוג :

CPT-11, indinavir,atazanavir

אפקט קרדיו-וסקולרי - מספר מחקרים מצאו ירידה משמעותית בסיכון למחלת לב כלילית ולטרשת עורקים באנשים עם תסמונת גילברט. תוצאות אילו אוששו גם במטה-מחקרים

ויש תגובה ל

PHENOBARBITAL

הבלירובין לרוב מתחת ל4

הורשה רצסיבית וגם דומניטי באסיה

לרוב ירידה 10-30 אחוז בתפקוד של האנזים

מזה

CRIGLER NAJJAR SYNDROME TYPE 2

היפרבילרובנמיה בלי הפרעה בתפקודי כבד

יש פחות בלירובין מטייפ 1

יש

UGT1A1

ברמה נמוכה יותר

לרוב מגלים בינקות אךאפשר גם בהמשך החיים

בעיה גם בלהוציא מתנול וסלצילאמיד לפעמים

יש תגובה ל

phenobarbital

אך לא חזרה לנורמלי

הורשה רצסיבי לרוב

מזה

CRIGLER NAJJAR SYNDROME TYPE 1

תסומנת נדירה שמורש באון רצסיבי 20 -45 לרוב מופיע בצורה חדה של בלירובין לא מצומד בערכים של

בתקופת הינקות וממשיך בחיים , כאשר כל הערכים של תפקודי כבד נורמליים ואין המוליזה גם ההיסטולוגיה נורמלית חוץ ממלחי מרה לפעמים

במחלה אין שום ביטוי של

UGT1A1

ואין שום תגובה ל

PHENOBARBITAL

אין בלירובין בשתן

יש בפלזמה ויוצא באופן ישר דרך המרה ודרך המעיים הדקים

לרוב החולים מתים בגלל

KERNICTERUS

לרוב הטיפול זה השתלת כבד

הבעיה באנזים

UDP glucuronosyltransferase 1-A1

היעדר הרפיה

מלאה של הספינקטר הושטי התחתון

אטיולגיה לא ידועה

יש קשר משפחתי יש קשר לזיהום ויראלי

הספינקטר התחתון נשאר מכווץ ובלחץ גבוה; התכווצות סימולטנית של הושט, ללא גלים פריסטלטיים מסודרים

דיספאגיה, רגורגיטציה של המזון לחלל הפה, כאבים, אספירציות, איבוד

משקל

קליניקה- בעיקר דיספגיה, בריום- bird beak, הרחבה של הושט

מנומטריה- התכווצויות סימולטניות לאורך כל הושט, העדר הרפיה של הספינקטר

התחתון

טיפול-

. חוסמי תעלות סידן, ניטרטים- יעילות נמוכה

2. הזרקת בוטולינום- יעילות זמנית

הרחבה על ידי בלון (קריעת סיבי עצב)

3. Heller's myotomy (חיתוך השריר המעגלי הפנימי)

מזה

1-GATA ו-

1-FOG

ממחקרים שבוצעו בעכברים, עולה כי הפקטורים

1-GATA ו-

1-FOG

הם הכרחיים להתפתחות תאים אריתרואידיים

.

מה התא האריתרואידי הראשון שניתן לזיהוי מורפולוגי ?

איפה

EPO

נוצר

נוצר בקפילרות הפרי-טובולראיות בכליה

(ובכמות קטנה בהפטוציטים בכבד)

איפה

EPO

נוצר

נוצר בקפילרות הפרי-טובולראיות בכליה

(ובכמות קטנה בהפטוציטים בכבד)

מה הסיבה המובילה בארה''ב ל-

ESRD

מחלת סוף כליה

מה הסיבה המובילה בארה''ב ל

אמפוטצית גפה תחתונה (בהעדר טראומה)

מה הסיבה המובילה בארה''ב ל

- עיוורון במבוגרים ופרה-דיספוזיציה למחלות

CV

מעל 126 לאחר צום לילה ,מעל 200 לאחר העמסת סוכר של שעתיים ומעל 6.5% המגלובין מסוכרר.

וmature onset of diabetes of the young( MODY)-

תורשה אוזומלית דומניטנית (AD)-monogenic diabetes -ו

היפרגליקמיה לרבו מתחת לגיל 25 ואף בתקופה הנאונטלית ופגיעה

בהפרשת האינסולין.

מוטציות נדירות ברצפטור לאינוסלין =עמידות לאיסולין-

- למשל -CF -סכרת על רקע מחלה אקסוקרינית של הלבלב -

GH על רקע אנדוקרינופתיות שמתנגדות לפעילות של אינסולין-כמו -

.באקרומגלי או גלוקוקורטיקואידים בקושינג

זיהום ויראלי -נדיר מאוד יש ביפן- fulminant diabeteS-

סכרת בהריון% 7 מההריונות בארה''ב על רקע שינויים בהריון ודרישה מוגברת לאינוסלין,לרוב חולף לאחר הלידה אך מהווה גורם סיכון לפיתוח סכרת ב- 10 עד 20 שנים הבאות כ- 35 עד 60 אחוז מהמקרים ׁׁׁׁ-

אינוסלין נוצר כ-

preproinsulin

הופך ל-

proinsulin

שדומה ל- IGF1

ואז הופך לאינסולין

משתחרר עם פפטיד

C

ואמילן

שאמילן לא ברור תפקידו אך משמש גם לטיפול בסוכרת.

גלוקוז- המדיאטור העיקרי להפרשת אינסולין. כשרמתו מעל 70 מ"ג/ד"ל בדם הוא מגרה סינתזת והפרשת אינסולין ע"י-כניסתו לתאי בטא בתיווך

GLUT2

הגלוקוז עובר פוספורלציה ע"י

GCK

שלב מגביל מהירות, ולאחר מכן ממשיך לגליקוליזה לייצור

ATP

עיכוב תעלת אשלגן

דה פולריזציה של הממבראנה ופתיחת תעלות סידן תלויות מתח

כניסת סידן לציטופלזמה

הפרשת ואזיקולות המכילות אינסולין). ישנה הפרשת אינסולין מעטה ופולסטילית כל 10 דק'

ח''א-

נוירוטרנסמיטרים-

קטונים-

מרכיבי תזונה נוספים-

פפטידים מה מערכת עיכול כמו אינטקרטינים -

הם משוחררים מתאים נוירואנדוקרינים בתגובה לעלייה ברמות הגלוקוז בדם/אכילה, מגבירים הפרשת אינסולין ומדכאים הפרשת גלוקגון.

שהעיקרי בהם הוא

GLP1

המופרש מתאי

L

במעי הדק

פעילות- אינסולין מופרש לוריד הפורטלי

50% ממנו מפורק בכבד)

, השאר מגיע למע' הסיסטמית ונקשר לרצפטורים שלו

באתרי -

כ - למשל), כתוצאה מכך IRS מטרה, מתרחשת אוטופוספורלציה והפעלת

GLUT4 גיוס טרנספורטרים של

שיתבטאו על תאי שריר ושומן ויגרמו אפטייק של גלוקוז.

ןתיווך יצירת חלבונים, שומנים ואחסון פחמימות כגליקוג

סוכרת סוג 1 יכולה להתפתח בכל גיל אך לרוב לפני גיל 20 השכיחות העולמית עולה כל שנה יותר נפוץ באפרו אמרקאיים ואסאייתים , מיד לאחר ההופעה יש תקופה של ירח דבש בה אפשר לשלוט במחלה במינוני איסולין קטנים

קיים קשר גנטי ובין תאומים זהים יש בין ארבעים לשישים אחוז מהסיכון שיהיה לאח השני

בנוסף 40-50 אחוז מהסיכון קשור ל

HLA -DR3/4

• נוגדנים כנגד תאי הביטא
• GAD ,anti insulin,ICA
• נמצא ב 85 אחוז מהחוליםICA
• שילוב נוגדנים +מבחן העמסת סוכר חיובית מנבאיםהמעל 50 אחוז סוכרת סוג 1 ב5 שנים הקרובות

תאי

T

האדיפוקנין המיוצר ע''י האדיפוציטים קשורים במצב הדלקתי

עליית ,

CRP ו

IL-6

הנצפים בסוכרת מסוג 2

היפרגלקמיה כרונית ועליית

FFA

lipotoxicity

מעלה ייצור

VLDL וTG

בכבד

מה שמוביל לסטאטוזיס אחסון שומן בכבד וזה גורם למחלת כבד שומני לא אלכוהולי ואבנורמליות בתפקודי כבד ודיסליפדמיה.

כל כמה זמן צריכים אנשים שהם

prediabtis

ללכת לבדיקות

מה המוטציה ב-

MODY 2

GCK מוטציה בגלוקוקינאז

, שלב מגביל המהירות בהפרשת האינסולין, הפרשת האינסולין נעשית ברמות גלוקוז

גבוהות מהנורמה

גורם להיפרגליקמיה יציבה, קלה/בינונית שאינה מגיבה לתרופות היפוגליקמיות. הומוזיגוטים ייסבלו מסכרת נאונטלית קשה.

מה המוטציה ב

MODY 4

- נדיר, כתוצאה ממוטציה ב

IPF1 , PDX1 homeobox

פקטור שעתוק האחראי על טרנסקריפציה של אינסולין,ועל התפתחות

הלבלב ועל החלבונים

GLUT2, glucokinase, somatostatin.

הומוזיגוטים ייסבלו מאגנזה של הלבלב בעוד ההטרוזיגוטים מסכרת

.

מה המוטציה ב-

MODY 1,3,5,

המוטציות קשורות מוצמיה בפקטור שעתוק כבדי

( מסוגים שוניםHNF)

הבא לידי ביטויגם בלבלב ובכלייה ואחראי בין השאר על התפתחות תאיי האיי בלבלב וביטוי של גנים הקשורים להפרשת אינוסלין בתגובה לגלוקוז .

HNF-1αישנה מוטציה ב -MODY 3

הם סובלים מירידה פרוגרסיבית בשליטה הגליקמית מגיבים לתרופות היפוגליקמיות פומיות (סולפינילאוריאה), לעומת זאת

HNF-1β מוטציה ב -MODY 5

זקוקים לטיפול באינסוליןוסובלים גם מבעיות כליתיות.

יכולה להיות זמנית או פרמננטית (במצב זה לרוב הטיפול הוא באינסולין) ומופיעה מתחת לגיל שנה.

הסיבה הכי שכיחה לסכרת נאונטלית פרמננטית היא מוטציה בתעלת אשלגן

KIR

או בגן לאינסולין

סכרת כתוצאה ממוטציה בתעלת האשלגן מגיבה לסולפנילאוראה. לעיתים ישנו קשר גם להפרעות נוירולוגיות.

מוטציה ב

GATA6

דפקים פריפרים. o

בדיקת אזורי ההזרקה של אינסולין. o

חניכיים (מחלה פריודנטאלית שכיחה יותר בסכרת). o

מההשכיחות של

-Latent autoimmune diabetes of the adul

2 מבין החולים המתייצגים מבחינה פנוטיפית כסכרת סוג 5-10%

בעלי צרקרים אוטואימונים

GAD ICA

לרוב מחת לגיל 50רזים יותר ובעלי היסטוריה משפחתית של מחלות

אוטואימוניות נוספות. חולים אלו לרוב יזדקקו לטיפול באינסולין תוך 5 שנים מפרוץ המחלה.

מההשכיחות של

-Latent autoimmune diabetes of the adul

2 מבין החולים המתייצגים מבחינה פנוטיפית כסכרת סוג 5-10%

בעלי צרקרים אוטואימונים

GAD ICA

לרוב מחת לגיל 50רזים יותר ובעלי היסטוריה משפחתית של מחלות

אוטואימוניות נוספות. חולים אלו לרוב יזדקקו לטיפול באינסולין תוך 5 שנים מפרוץ המחלה.

 שליטה גליקמית o

 HbA1C <7 %

80- גלוקוז פרה-פרנדיאל -130.

.180 פיק גלוקוז פוסטפרנדיאל קטן מ< 

140/90 ל"ד קטן מ

שומנים o

 LDL <100 .

בנשים40 . 50- בגברים ו > HDL 

 TG <150

יעד הטיפול קרוב ככל הניתן לערכי הנורמה מבלי

לגרום למצבי היפו משמעותיים ועומד כיום על

.אולם, עבור A1C<7%

DM1צעירים עם

A1C < 6.5% יעד הטיפול יכול

, בעוד באנשים מבוגרים

מאוד או צעירים מאוד, עם קומורבידיות

A1C = 8-8.5% או תוחלת חיים קצרה מאוד היעד יהיה

שליטה גליקמית אגרסיבית יותר לא הוכחה כמועילה וייתכן 8.5%

כי אף מזיקה.

השליטה הגליקמית הפחיתה את הסיבוכים המיקרווסקולריים של המחלה, אך לא את הסיבוכים המאקרווסקולריים

CVD

איזה אינוסלין

Short acting

יש

aspart, lispro, glulisine

סוגי האינסולין האלו עבור מודיפיקציה באמצעות טכנולוגיית

DNA

רקומביננטי אשר מביאה לכך שספיגתם בגוף טובה יותר והם מתחילים לפעול מהר יותר ולמשך זמן קצר (כתוצאה מכך ישנם פחות מצבי היפו

בעלי משך פעולה קצר תוך רבע שעה ופיק לאחר שעה כאשר המשך הכולל שלהם זה 2-4 שעות

מה משך הפעולה של

Regular

אילו אינוסלין

LONG TERM

יש

detemir ,galgrine ,NPH

galgrine -ה

מתחיל לפעול בשלב מאוחר יותר, לאורך זמן ארוך יותר וגורם

-לפחות מצבי היפו במהלך הלילה בהשוואה ל

NPH

24התחלת השפעה תוך 4-1שעות ומשך פעולה כולל ארוך יותר (בין 10-שעות בסה"כ-).

ו- NPH

regular

מכילים את הרצף הטבעי של ח"א כמו באינסולין עצמו, כל היתר מכונים אנלוגים

שילובים של סוגי אינסולין שונים נעשים על מנת לחקות את פעילות האינסולין בגוף-

אינסולין ארוך טווח כאינסולין בזאלי ואינסולין קצר טווח הנותן מענה לאחר ארוחה. יש לשים לב כי שילובים מסויימים עלולים להשפיע על ספיגת האינסולין.

ערבוב הפורמולה במזרק ייעשה לפני ההזרקה

אין לאחסן אינסולין כתערובת של שני סוגים.

אין לערבב

detemir/galgrine

עם סוגים אחרים.

NPH - רוגלור ו

טובים לערבוב ולכן יש תערובות מוכנות מראש שלהם

הוספת פרוטאמין לאנלוגים לאינסולין יכולה להביא לתערובת עם מאפייני ארוך+קצר טווח. על אף שקומבינציות אלו יותר נוחות למטופל היות ומדובר על פחות זריקות ביום, הן אינן מאפשרות התאמה עצמית של המינון

בגדול חולי סוכרת סוג 1 צריכים

U/kg/d

1-0.5

של איסולין בסה''כ כ-50% ניתן בזאלי וכל השאר בקצר טווח בארוחות

התאמת מספר יחידות האינסולין קצר הטווח נקבעת לפי

Insulin to carbohydrate ratio-

1-1.5

יחידות של אינוסלין קצר טווח על כל 10 גרם פחמימות

את רמת האינסולין שהתקבלה נתקן לפי רמת הגלוקוז בדם לפני הארוחה

יחידת אינסולין אחת על כל 50

מ"ג לד"ל של גלוקוז מעל ערך המטרה של הגלוקוז לפני הארוחה.

[weight שיטה אחרת משתמשת בנוסחא: 

-Kg]X[blood glucose – desired glucose mg/dL]/1500

מזה

Continuous SC insulin infusion

יעיל בסוכרת מסוג 1 . מתבצע ע''י משאבה הנותנת אינסוליןבזאלי ובולסים של אינסוליןלפני הארוחה - לפי הוראת החולה מכשיר זה דורש הדרכה מאדם הממוקצע בתחום ומעקב צמוד.

יתרונות- ניתן לתת מינונים בזאליים קטנים מאוד ולהבדיל בין מינון בזאלי ביום ובלילה, ניתן להתאים מינון בזאלי בזמן פעילות גופנית, מתן אינסולין קצר טווח בהתאם לארוחה ועוד.

חסרונות- זיהום באזור הזרקה, היפרגליקמיה על רקע חסימת

במקרה של התנתקות מהמשאבהDKA

. לרוב נוטים להשתמש באינסולין קצר טווח במשאבה, על כן בעיה במשאבה תוביל לחסר אינסולין במהרה

וחשוב להדריך את החולה לבדיקות עצמיות תכופות

מזה

Pramlintide

אנלוג של אמילן (פפטיד המופרש עם אינוסלין מתאי ביטא תפקידו לא ברור אך גם הוא חסר בחסר אינסולין

הזרקתו לפני ארוחה מאטה ריקון קיבה, מדכאת גלוקגון, אך לא משנה את רמות האינסולין

הוא מאושר לשימוש בחולי סכרת המטופלים באינסולין ניתן

במינון התחלתי נמוך ולאחר מכן מעלים מינון SC

(בצורה מתונה) AC1 הוספתו לטיפול מביאה להפחתה ברמות

ת"ל- בחילות והקאות (להעלות מינון לאט). משפיע על ספיגת תרופות

ואסור לשימוש בשילוב עם תרופותGI-ב

המאטות את תנועתיות מערכת העיכול.

תחילה יש להפחית מעט מינוני אינסולין קצר טווח כדי לא להגיע להיפוגליקמיה ואז לטטר לפי האמילין

האם נותנים

α Glucosidase inhibitors

בסוכרת סוג 1

1  ניתן לשימוש גם בחולי סכרת סוג 

בנוסף לאינוסלין

 .Migilitol (Glyset) - ו Acarbose (Precose

איזון סוכר -

CV תשומת לב למצבים נלווים כמו השמנה דיסליפדמיה -

סיבוכי המחלה -

מזה

Biguanides

מ''ג 500 מתפורמין

גלוקופאג' או 2000 מ''ג

מנגנון: הפחתת ייצור גלוקוז בכבד והגברת ניצול הגלוקוז בפריפריה. דורש אינסולין אנדוגני

דגשים:מפחית רמות גלוקוז בצום משפר פרופיל ליפידים וגורם לירידה מתונה במשקל. הוא יכולל שמש כמונותרפיה או בשילוב עם תרופה אחרת או אינסולין

תופעות לוואי:תופעות במערכת העיכול- בחילה / הקאה / שלשול / טעם מתכתי (תלויות מינון- לכן מתחילים נמוך ועולים כל 2-3 שבועות בהתאם ל

SMBG )

חמצת לקטית

B12וירידה ב-30% ב

קונטראאינדקציה:יש להפסיק את התרופה ב: מאושפזים, חולים המצויים בצום או המקבלים חומר ניגוד רדיוגרפי.

GFR אי ספיקת כליות כאשר

קטן מ-60

חמצת מכל סוג שהיא

CHF לא יציב

מחלת כבד או היפוקסיה קשה

מתן אינסולין ארוך טווח לפני השינה )במקום לפני ארוחת ערב( יעיל במניעת nocturnal hypoglycemia

ומספק

יותר אינסולין לשעות הבוקר המוקדמות )אז יש עליה ברמות גלוקוז

= down phenomenon

מזה

Insulin secretagogues-agents that affect the ATP-sensitive K+

channel

Sulfonylurea

מנגנון: העלאת הפרשת אינסולין ע"י אינטראקציה עם תעלות

K

.β - בתאי ה

היעילות הרבה ביותר בחולי סכרת סוג 2 שהחלה לאחרונה (עד 5 שנים) בעלי ייצור אינסולין אנדוגני. ישלהתחיל במינון נמוך ולהעלות כל 1-2 שבועות לפי

SMBG

,נוטלים זמן קצר לפני הארוחה.

סוגי תרופות:

דור ראשון:

Tolazamide,Tolbutamide

Chlorpropamide

זמן מחצית חיים ארוך,

נטייה מוגברת להיפוגליקמיה, אינטראקציה עם תרופות נוספות- אינן בשימוש כיום.

דור שני:

מתחילות לפעול מהר יותר, שליטה טובה ברמות הסוכר לאחר ארוחה, בעלות זמן מחצית

חיים קצר יותר (לעיתים יש לתת יותר מפעם ביום)

Glimepiride (amaryl)

Glipizide (Glucotrol)

Glipizide (Glucotrol) )יעילה בתפקוד כלייתי לקוי(- יעילות, ניתן

לתת פעם ביום, יותר יעילות מ- Glyburide (Gluben) בעיקר בזקנים.

Glyburide Micronase

יעילות: הפחתת גלוקוז בצום ולאחר ארוחה

ת"ל:

היפוגליקמיה )בעיקר בזקנים, לרוב קשורה לעיכוב בארוחה, פעילות גופנית מוגברת צריכת אלכוהול או

אי-ספיקת כליות, במינון יתר תיתכן היפוגליקמיה ממושכת

עלייה במשקל- כתוצאה מהפרשת האינסולין המוגברת.

אינטראקציות עם תרופות וחומרים- אלכוהול, תרופות אספירין, קומדין, מעכבי אלפא גלוקוזידאז,

פלוקונאזול, קטכונזול.

גלובן(- בעל אפיניות לאיזופורמים של תעלות אשלגן גם במיוקרד ולכן קיים חשש מאיסכמיה

מחקר לא הראה עליה בתמותה בשימוש בו

פריחה ותפקודי כבד מוגברים.

ק"א: מחלת כבד/כליה )עוברים מטבוליזם כבדי והמטבוליטים מופרשים בכליה(.

מז מיוחד ב

Non SU secretagogues (Meglitinies)

מנגנון: אינטראקציה עם תעלת ה-

K

הגורמת להפרשת אינסולין, יש לקחת לפני ארוחה

תרופות:

Nateglinide (Starlix) , Repaglinide (Prandin) , Mitiglinde

ת"ל: היפוגליקמיה, עלייה במשקל, עלייה בתפקודי כבד.

מה מיוחד ב-

Insulin secretagogues-agents that enhance GLP-1 receptor signaling

(Incretins)

מנגנון: אמפליפיקציה של הפרשת אינסולין תלויית גלוקוז, מהווים אגוניסטים לרצפטור ל-

-GLP1

מחקים את פעילות

GLP-1

ניתן לתת פעמיים ביום/פעם ביום/פעם בשבוע ולשלב עם תרופות נוספות

דגשים: מעלים הפרשת אינסולין בתגובה לגלוקוז, אינם גורמים להיפוגליקמיה, מדכאים הפרשת גלוקוגון,

מעכבים התרוקנות קיבה, ירידה מתונה במשקל ודיכוי תיאבון.

תרופות:

Exenatide

אנאלוג סינתטי ל-

GLP-1

בעל זמן מחצית חיים ארוך )עמיד לפירוק ע"י

DPP4

Liraglutide

אנאלוג ל-

GLP-1

כמעט זהה לו אך בעל תוספת חומצת שומן המעלה את היקשרותו

לאלבומין וחלבוני פלזמה אחרים ובכך מאריכה את זמן מחצית החיים שלו.

ת"ל: בחילה אפשר להפחית אם מתחילים במינון נמוך, הקאה, שלשול

ק"א: קרצינומה מדולרית של התיירואיד

multiple endocrine neoplasia

Insulin secretagogues-agents that enhance GLP-1 receptor signaling

(Incretins)

Exenatide

Liraglutide

לאיזה תרופה לסוכרת התופעת לוואי שלה זה

multiple endocrine neoplasia

Insulin secretagogues-agents that enhance GLP-1 receptor signaling

(Incretins)

Exenatide

Liraglutide

מה מיוחד בתרופה

Liraglutide

לסוכרת ואיך הוא פועל

אנאלוג ל-

GLP-1

כמעט זהה לו אך בעל תוספת חומצת שומן המעלה את היקשרותו

לאלבומין וחלבוני פלזמה אחרים ובכך מאריכה את זמן מחצית החיים שלו.

מזה

DPP-4 inhibitors (Gliptons - Januvia)

מנגנון: עיכוב האנזים

DPP4

המצוי על האנדותל והלימפוציטים ואחראי, בין השאר, על פירוק

GLP-1

הגברת הפרשת אינסולין תלויית גלוקוז. יעילות פחותה מזו של האגוניסטים לרצפטור ל-

GLP-1

אפשר לתת בקומבינציה עם תרופות נוספות, יש להתאים מינון בחולי כליות.

ת"ל: זיהומי , כאבי ראש.

URT

איפה נמצא

DPP4

על האנדותל והלימפוציטים

איזה תרופה לסוכרת גורמת ל

זיהומי

URT

, כאבי ראש.

DPP-4 inhibitors (Gliptons - Januvia)

מזה

Gliptons - Januvia

DPP-4 inhibitors

איך עובד

α-glucosidase inhibitors

מנגנון: עיכוב ספיגת הגלוקוז במעי ע"י עיכוב האנזים האחראי על פירוק אוליגוסכרידים

דגשים: יש לקחת לפני הארוחה, מיוחדות בכך שניתן לתת אותן גם לחולי סכרת סוג 1

יעילות מאוד

בהפחתת הגלוקוז שנספג לאחר הארוחה.

ת"ל: שלשול, נפיחות, הצטברות גזים בשל הגעת סוכרים מורכבים למעי הגס, ניתן להפחית ע"י עלייה